SAFIR-PI3K Un ensayo de mantenimiento aleatorizado de fase II que compara alpelisib y fulvestrant versus quimioterapia en cáncer de mama avanzado mutado en PIK3CA (SAFIR-PI3K)

Criterios de inclusión:

1. Mujeres (u hombres) con cáncer de mama metastásico confirmado histológicamente.
2. Receptor hormonal positivo (HR+) y sin sobreexpresión de Her2, según evaluación local.
3. Presencia de mutación PIK3CA en el exón 9 o 20, determinada en muestra de tejido metastásico (congelado o FFPE) o plasma (ctDNA). El plasma elegible debe haberse recolectado en el momento de la progresión de la enfermedad metastásica y antes de iniciar la quimioterapia.
4. La enfermedad del paciente es resistente a la terapia endocrina (definida como una recaída o progresión ocurrida durante la terapia endocrina, cualquiera que sea la línea, o menos de 12 meses después del final de la terapia endocrina en contexto adyuvante).
5. Pacientes que recibieron de 6 a 8 ciclos de quimioterapia de primera línea, o pacientes que recibieron de 6 a 8 ciclos de una quimioterapia de primera línea interrumpida por progresión seguida de 6 a 8 ciclos de quimioterapia de segunda línea, y que presentan una enfermedad estable o que responde en el momento de la aleatorización (se aceptan 4 ciclos completos de quimioterapia si se suspende por razones de toxicidad)
6. Edad ≥18 años
7. Estado funcional de la OMS 0/1
8. Presencia de enfermedad medible o evaluable según criterios RECIST v1.1
9. Los pacientes habrán tenido un período de lavado de al menos 14 días para quimioterapias semanales (excepto anticuerpos monoclonales) o diarias o 28 días para otras quimioterapias desde la última administración de quimioterapia antes de la aleatorización y deberían haberse recuperado de todas las toxicidades residuales (grado ≤1) , excluyendo la alopecia.

10. El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea y los órganos según lo definido por los siguientes valores de laboratorio:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L
    2. Plaquetas ≥100 x 10⁹/L
    3. Hemoglobina ≥9,0 g/dL
    4. Razón internacional normalizada (INR) ≤1.5
    5. Potasio, magnesio y calcio (corregido por albúmina), dentro de los límites normales para la institución, o gravedad ≤Grado 1 según NCI-CTCAE versión 4.03 si el investigador los considera clínicamente no significativos
    6. Creatinina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min (medido o calculado mediante la fórmula de Cockcroft y Gault)
    7. Bilirrubina sérica total ≤ ULN (o ≤1,5 ​​x ULN si hay metástasis hepáticas; o bilirrubina total ≤3,0 x ULN con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado)
    8. Alanina aminotransferasa (AST) y aspartato aminotransferasa (ALT) ≤2,5 LSN (o

    9. Glucosa plasmática en ayunas (FPG) ≤140 mg/dL o ≤7,7 mmol/L* y Hemoglobina Glicosilada (HbA1c) ≤6,4% (ambos criterios deben cumplirse).

       • Para pacientes con FPG ≥100 mg/dL o HbA1c ≥5,7 % (es decir, umbral de prediabetes) al inicio, recomiende cambios en el estilo de vida de acuerdo con las pautas de la ADA, es decir, asesoramiento dietético (p. comidas pequeñas y frecuentes, bajo contenido de carbohidratos, alto contenido de fibra, equilibrar la ingesta de carbohidratos a lo largo del día, tres comidas pequeñas y 2 refrigerios pequeños en lugar de una comida grande) y ejercicio. Se recomienda una consulta con un diabetólogo.
11. Provisión de consentimiento informado por escrito, firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis específicos del estudio.
12. Paciente con cobertura de seguridad social.

Criterio de exclusión:

1. Compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales sintomáticas o progresivas (a menos que sean asintomáticas o tratadas y estables sin esteroides durante los últimos 30 días).
2. El paciente ha recibido más de 2 líneas previas de quimioterapia para la enfermedad metastásica antes de la aleatorización.
3. Exposición previa a antraciclinas o mitoxantrona con una exposición acumulada superior a 360 mg/m² para doxorrubicina, 720 mg/m² para epirrubicina o 72 mg/m² para mitoxantrona.
4. A juicio del investigador, el paciente tiene una esperanza de vida
5. Progresión de la enfermedad antes de la aleatorización.
6. El paciente ha recibido tratamiento previo con algún inhibidor de PI3K o AKT (se permiten los inhibidores de mTOR)
7. El paciente tiene antecedentes de hipersensibilidad a cualquier fármaco o metabolitos de clases químicas similares a las del alpelisib, o antecedentes de hipersensibilidad a los excipientes activos o inactivos de cualquier otro tratamiento del estudio.
8. El paciente no se ha recuperado al grado 1 o mejor (excepto alopecia) de los efectos secundarios relacionados con cualquier terapia antineoplásica previa
9. El paciente ha recibido radioterapia ≤4 semanas o radiación de campo limitado para paliación ≤2 semanas antes de la aleatorización, y que no se ha recuperado al grado 1 o mejor de los efectos secundarios relacionados con dicha terapia (con la excepción de la alopecia) o de los cuales ≥25 % de la médula ósea fue irradiada
10. El paciente ha participado en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 30 días.
11. El paciente se ha sometido a una cirugía mayor en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios importantes
12. El paciente está recibiendo actualmente o ha recibido corticosteroides sistémicos ≤ 2 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio, o no se ha recuperado por completo de los efectos secundarios de dicho tratamiento
13. Pacientes con diagnóstico establecido de diabetes mellitus tipo I o tipo II no controlada, o diabetes mellitus inducida por esteroides documentada

14. Paciente que necesita mantener los siguientes medicamentos durante el tratamiento del estudio:

    • Medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores fuertes de la isoenzima CYP3A4, incluidos los medicamentos a base de hierbas (la lista de inhibidores e inductores de CYP3A4 prohibidos se proporciona en la Tabla 12)
    • Medicamentos con un riesgo conocido de inducir Torsades de Pointes (lista de medicamentos prohibidos que prolongan el intervalo QT proporcionados en la Tabla 12) Nota: El paciente debe haber suspendido los inductores potentes durante al menos una semana y debe haber suspendido los inhibidores potentes antes de iniciar el tratamiento del estudio. Se permite cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar el tratamiento del estudio.
15. El paciente está recibiendo actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina para tratamiento, profilaxis u otros. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux.
16. Pacientes que tienen otras condiciones médicas graves o no controladas concurrentes que, a juicio del investigador, contraindicarían la participación del paciente en el programa de paciente individual (p. infección grave activa o no controlada, hepatitis crónica activa, inmunocompromiso, pancreatitis aguda o crónica, hipertensión arterial no controlada, enfermedad pulmonar intersticial, etc.)
17. El paciente actualmente tiene neumonitis documentada
18. El paciente tiene un historial conocido de infección por VIH (la prueba no es obligatoria)

19. El paciente tiene cualquiera de las siguientes anomalías cardíacas:

    • insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
    • antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association), miocardiopatía documentada
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)
    • infarto de miocardio ≤6 meses antes de la inscripción
    • angina de pecho inestable
    • arritmia cardíaca grave no controlada
    • pericarditis sintomática
    • QTcF >480 mseg en el ECG inicial (usando la fórmula QTcF) actualmente recibiendo tratamiento con medicamentos que tienen un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes, y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar tratamiento del estudio (lista de fármacos prolongadores del intervalo QT prohibidos en la Tabla 12)
20. El paciente tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de cualquier tratamiento del estudio (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados)
21. El paciente tenía tumores malignos previos o actuales de otras histologías en los últimos 5 años, con la excepción de carcinoma in situ del cuello uterino, y carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente.
22. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes).

23. Paciente que no acepta cumplir con métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento del estudio y durante la duración definida a continuación después de la dosis final del tratamiento del estudio:

    • Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el fármaco y durante al menos 4 semanas después de la dosis final del tratamiento del estudio y no deben engendrar un hijo en este período.
    • Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento del estudio y durante al menos 4 semanas después de la dosis final del tratamiento del estudio y hasta la reanudación de la menstruación (si dura más de 4 semanas).
24. El paciente tiene antecedentes de incumplimiento del régimen médico o incapacidad para otorgar el consentimiento.
25. Las personas privadas de libertad o puestas bajo la autoridad de un tutor