SAFIR-PI3K Een gerandomiseerde fase II-onderhoudsstudie waarin alpelisib en fulvestrant worden vergeleken met chemotherapie bij PIK3CA-gemuteerde borstkanker in een gevorderd stadium (SAFIR-PI3K)

Inclusiecriteria:

1. Vrouwen (of mannen) met histologisch bevestigde uitgezaaide borstkanker.
2. Hormoonreceptor positief (HR+) en geen Her2-overexpressie, volgens lokale beoordeling.
3. Aanwezigheid van PIK3CA-mutatie op exon 9 of 20, bepaald op metastatisch weefselmonster (bevroren of FFPE) of plasma (ctDNA). In aanmerking komend plasma moet zijn verzameld op het moment van progressie van de gemetastaseerde ziekte en vóór aanvang van de chemotherapie.
4. De ziekte van de patiënt is resistent tegen endocriene therapie (gedefinieerd als een recidief of progressie die optrad tijdens endocriene therapie, ongeacht de lijn, of minder dan 12 maanden na het einde van de endocriene therapie in adjuvante context).
5. Patiënten die 6 tot 8 cycli van een eerstelijnschemotherapie kregen, of patiënten die 6 tot 8 cycli van een eerstelijnschemotherapie ontvingen die wegens progressie werden gestopt, gevolgd door 6 tot 8 cycli van een tweedelijnschemotherapie, en die een stabiele of een reagerende ziekte vertonen op het moment van randomisatie (4 volledige cycli van chemotherapie worden geaccepteerd indien gestopt om toxiciteitsredenen)
6. Leeftijd ≥18 jaar
7. WHO-prestatiestatus 0/1
8. Aanwezigheid van meetbare of evalueerbare ziekte volgens RECIST-criteria v1.1
9. Patiënten hebben een wash-outperiode gehad van ten minste 14 dagen voor wekelijkse (behalve monoklonale antilichamen) of dagelijkse chemokuren of 28 dagen voor andere chemokuren vanaf de laatste toediening van chemotherapie voorafgaand aan randomisatie en zouden hersteld moeten zijn van alle resterende toxiciteiten (graad ≤1) , met uitzondering van alopecia.

10. Patiënt heeft een adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden:

    1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L
    2. Bloedplaatjes ≥100 x 10⁹/L
    3. Hemoglobine ≥9,0 g/dl
    4. Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5
    5. Kalium, magnesium en calcium (gecorrigeerd voor albumine), binnen de normale limieten voor de instelling, of ernst ≤Graad 1 volgens NCI-CTCAE versie 4.03 indien door de onderzoeker als klinisch niet significant beoordeeld
    6. Serumcreatinine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring ≥50 ml/min (gemeten of berekend met de formule van Cockcroft en Gault)
    7. Totaal serumbilirubine ≤ ULN (of ≤ 1,5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn; of totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN met direct bilirubine binnen normaal bereik bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert)
    8. Alanineaminotransferase (AST) en aspartaataminotransferase (ALAT) ≤2,5 ULN (of

    9. Nuchtere plasmaglucose (FPG) ≤140 mg/dl of ≤7,7 mmol/l* en geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) ≤6,4% (aan beide criteria moet worden voldaan).

       • Voor patiënten met FPG ≥100 mg/dL of HbA1c ≥5,7% (d.w.z. drempel voor pre-diabetes) bij baseline, adviseer veranderingen in levensstijl volgens de ADA-richtlijnen, d.w.z. voedingsadvies (bijv. frequente kleine maaltijden, laag koolhydraatgehalte, veel vezels, evenwichtige inname van koolhydraten over de dag, drie kleine maaltijden en twee kleine tussendoortjes in plaats van één grote maaltijd) en lichaamsbeweging. Een consult bij een diabetoloog is sterk aan te raden
11. Verstrekking van ondertekende en gedateerde, schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures, bemonstering en analyse
12. Patiënt met sociale verzekering.

Uitsluitingscriteria:

1. Compressie van het ruggenmerg of symptomatische of progressieve hersenmetastasen (tenzij asymptomatisch of behandeld en stabiel zonder steroïden gedurende de laatste 30 dagen).
2. Patiënt heeft vóór randomisatie meer dan 2 eerdere lijnen chemotherapie gekregen voor gemetastaseerde ziekte.
3. Eerdere blootstelling aan antracyclines of mitoxantron met een cumulatieve blootstelling van meer dan 360 mg/m² voor doxorubicine, 720 mg/m² voor epirubicine of 72 mg/m² voor mitoxantron.
4. Patiënt heeft naar het oordeel van de Onderzoeker een levensverwachting
5. Ziekteprogressie die optreedt vóór randomisatie.
6. Patiënt is eerder behandeld met een PI3K- of AKT-remmer (mTOR-remmers zijn toegestaan)
7. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen of metabolieten van vergelijkbare chemische klassen als alpelisib, of voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van een andere onderzoeksbehandeling.
8. Patiënt is niet hersteld tot graad 1 of beter (behalve alopecia) van gerelateerde bijwerkingen van eerdere antineoplastische therapie
9. Patiënt heeft ≤4 weken radiotherapie gekregen of beperkte veldstraling voor palliatie ≤2 weken voorafgaand aan randomisatie, en die niet is hersteld tot graad 1 of beter van gerelateerde bijwerkingen van dergelijke therapie (met uitzondering van alopecia) of van wie ≥25% van het beenmerg werd bestraald
10. Patiënt heeft de afgelopen 30 dagen deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct.
11. Patiënt heeft binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een grote operatie ondergaan of is niet hersteld van ernstige bijwerkingen
12. Patiënt krijgt momenteel of heeft systemische corticosteroïden gekregen ≤2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of is nog niet volledig hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke behandeling
13. Patiënten met een vastgestelde diagnose van diabetes mellitus type I of niet onder controle gebracht type II, of gedocumenteerde door steroïden geïnduceerde diabetes mellitus

14. Patiënt die tijdens de studiebehandeling de volgende medicijnen moet gebruiken:

    • Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke remmers of inductoren zijn van iso-enzym CYP3A4, waaronder kruidengeneesmiddelen (lijst van verboden CYP3A4-remmers en -inductoren in tabel 12)
    • Geneesmiddelen met een bekend risico op het induceren van Torsades de Pointes (lijst van verboden QT-verlengende geneesmiddelen in Tabel 12) Opmerking: De patiënt moet gedurende ten minste één week sterke inductoren hebben gestaakt en sterke remmers hebben gestaakt voordat de onderzoeksbehandeling wordt gestart. Overstappen op een ander medicijn voorafgaand aan de start van de studiebehandeling is toegestaan.
15. Patiënt krijgt momenteel warfarine of een ander van coumarine afgeleid antistollingsmiddel voor behandeling, profylaxe of anderszins. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH) of fondaparinux is toegestaan.
16. Patiënten die tegelijkertijd andere ernstige of ongecontroleerde medische aandoeningen hebben die naar het oordeel van de onderzoeker een contra-indicatie vormen voor deelname van patiënten aan het individuele patiëntenprogramma (bijv. actieve of ongecontroleerde ernstige infectie, chronische actieve hepatitis, immuungecompromitteerde, acute of chronische pancreatitis, ongecontroleerde hoge bloeddruk, interstitiële longziekte, enz.)
17. Patiënt heeft momenteel gedocumenteerde pneumonitis
18. Patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van HIV-infectie (testen niet verplicht)

19. Patiënt heeft een van de volgende hartafwijkingen:

    • symptomatisch congestief hartfalen
    • voorgeschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association), gedocumenteerde cardiomyopathie
    • Linkerventriculaire ejectiefractie (LVEF)
    • myocardinfarct ≤6 maanden voorafgaand aan inschrijving
    • onstabiele angina pectoris
    • ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen
    • symptomatische pericarditis
    • QTcF >480 msec op het basislijn-ECG (met behulp van de QTcF-formule) die momenteel wordt behandeld met medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt of torsades de pointes veroorzaakt, en de behandeling kan niet worden stopgezet of overgeschakeld op een andere medicatie voordat wordt begonnen onderzoeksbehandeling (lijst van verboden QT-verlengende geneesmiddelen in Tabel 12)
20. Patiënt heeft een stoornis van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van een onderzoeksbehandeling significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie)
21. Patiënt had eerdere of huidige maligniteiten van andere histologieën in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van in situ carcinoom van de cervix, en adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid.
22. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen.

23. Patiënt die niet accepteert om zich te houden aan zeer effectieve anticonceptiemethoden tijdens de studiebehandeling en gedurende de duur zoals hieronder gedefinieerd na de laatste dosis van de studiebehandeling:

    • Seksueel actieve mannen moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het geneesmiddel en gedurende ten minste 4 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en mogen in deze periode geen kind verwekken.
    • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de studiebehandeling en gedurende ten minste 4 weken na de laatste dosis van de studiebehandeling en tot het hervatten van de menstruatie (indien langer dan 4 weken).
24. Patiënt heeft een geschiedenis van niet-naleving van het medische regime of het onvermogen om toestemming te verlenen
25. Personen die van hun vrijheid zijn beroofd of onder het gezag van een leermeester zijn geplaatst