SAFIR-PI3K Eine randomisierte Erhaltungsstudie der Phase II zum Vergleich von Alpelisib und Fulvestrant versus Chemotherapie bei fortgeschrittenem Brustkrebs mit PIK3CA-Mutation (SAFIR-PI3K)

Einschlusskriterien:

1. Frauen (oder Männer) mit histologisch bestätigtem metastasiertem Brustkrebs.
2. Hormonrezeptor-positiv (HR+) und keine Her2-Überexpression, gemäß lokaler Einschätzung.
3. Vorhandensein einer PIK3CA-Mutation auf Exon 9 oder 20, bestimmt an metastatischen Gewebeproben (gefroren oder FFPE) oder Plasma (ctDNA). Geeignetes Plasma sollte zum Zeitpunkt des Fortschreitens der metastasierten Erkrankung und vor Beginn der Chemotherapie entnommen worden sein.
4. Die Erkrankung der Patientin ist resistent gegen eine endokrine Therapie (definiert entweder als Rückfall oder Progression während einer endokrinen Therapie, unabhängig von der Linie, oder weniger als 12 Monate nach dem Ende der endokrinen Therapie im adjuvanten Kontext).
5. Patienten, die 6 bis 8 Zyklen einer Erstlinien-Chemotherapie erhalten haben, oder Patienten, die 6 bis 8 Zyklen einer Erstlinien-Chemotherapie erhalten haben, die wegen Progression gestoppt wurden, gefolgt von 6 bis 8 Zyklen einer Zweitlinien-Chemotherapie, und die eine stabile oder ansprechende Erkrankung aufweisen zum Zeitpunkt der Randomisierung (4 vollständige Chemotherapiezyklen werden akzeptiert, wenn sie aus Toxizitätsgründen abgebrochen werden)
6. Alter ≥18 Jahre
7. WHO-Leistungsstatus 0/1
8. Vorhandensein einer messbaren oder auswertbaren Erkrankung gemäß RECIST-Kriterien v1.1
9. Die Patienten hatten eine Auswaschphase von mindestens 14 Tagen für wöchentliche (außer monoklonale Antikörper) oder tägliche Chemotherapien oder 28 Tage für andere Chemotherapien von der letzten Chemotherapie-Verabreichung vor der Randomisierung und sollten sich von allen Resttoxizitäten erholt haben (Grad ≤ 1) , ausgenommen Alopezie.

10. Der Patient hat eine ausreichende Knochenmark- und Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte definiert:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x 10⁹/l
    2. Blutplättchen ≥100 x 10⁹/L
    3. Hämoglobin ≥9,0 g/dl
    4. International normalisierte Ratio (INR) ≤1,5
    5. Kalium, Magnesium und Calcium (korrigiert für Albumin) innerhalb der normalen Grenzen für die Institution oder ≤Grad 1 Schweregrad gemäß NCI-CTCAE Version 4.03, wenn vom Prüfarzt als klinisch nicht signifikant beurteilt
    6. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach Cockcroft- und Gault-Formel)
    7. Gesamt-Serum-Bilirubin ≤ ULN (oder ≤ 1,5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind; oder Gesamt-Bilirubin ≤ 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin im Normbereich bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom)
    8. Alanin-Aminotransferase (AST) und Aspartat-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 ULN (bzw

    9. Nüchtern-Plasmaglukose (FPG) ≤ 140 mg/dl oder ≤ 7,7 mmol/l* und glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) ≤ 6,4 % (beide Kriterien müssen erfüllt sein).

       • Für Patienten mit FPG ≥ 100 mg/dl oder HbA1c ≥ 5,7 % (d. h. Schwelle für Prädiabetes) zu Studienbeginn, empfehlen Lebensstiländerungen gemäß ADA-Richtlinien, d.h. Ernährungsberatung (z.B. häufige kleine Mahlzeiten, wenig Kohlenhydrate, viele Ballaststoffe, ausgewogene Kohlenhydrataufnahme über den Tag verteilt, drei kleine Mahlzeiten und 2 kleine Snacks statt einer großen Mahlzeit) und Bewegung. Eine Beratung durch einen Diabetologen wird dringend empfohlen
11. Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten, schriftlichen Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen
12. Patient mit Sozialversicherungsschutz.

Ausschlusskriterien:

1. Kompression des Rückenmarks oder symptomatische oder fortschreitende Hirnmetastasen (sofern nicht asymptomatisch oder in den letzten 30 Tagen ohne Steroide behandelt und stabil).
2. Der Patient hat vor der Randomisierung mehr als 2 vorherige Chemotherapielinien für metastasierende Erkrankungen erhalten.
3. Vorherige Exposition gegenüber Anthrazyklinen oder Mitoxantron mit einer kumulativen Exposition von mehr als 360 mg/m² für Doxorubicin, 720 mg/m² für Epirubicin oder 72 mg/m² für Mitoxantron.
4. Nach Einschätzung des Ermittlers hat der Patient eine Lebenserwartung
5. Krankheitsprogression vor der Randomisierung.
6. Der Patient hat eine vorherige Behandlung mit einem PI3K- oder AKT-Hemmer erhalten (mTOR-Hemmer sind erlaubt)
7. Der Patient hat eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel oder Metaboliten ähnlicher chemischer Klassen wie Alpelisib oder eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe einer anderen Studienbehandlung.
8. Der Patient hat sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer früheren antineoplastischen Therapie nicht auf Grad 1 oder besser (außer Alopezie) erholt
9. Der Patient hat vor der Randomisierung eine Strahlentherapie von ≤ 4 Wochen oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Palliation von ≤ 2 Wochen vor der Randomisierung erhalten und sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie (mit Ausnahme von Alopezie) nicht auf Grad 1 oder besser erholt oder von denen ≥ 25 % des Knochenmarks bestrahlt
10. Der Patient hat in den letzten 30 Tagen an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen.
11. Der Patient hatte innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine größere Operation oder hat sich von den schwerwiegenden Nebenwirkungen nicht erholt
12. Der Patient erhält derzeit oder hat systemische Kortikosteroide ≤2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten oder hat sich nicht vollständig von den Nebenwirkungen einer solchen Behandlung erholt
13. Patienten mit einer gesicherten Diagnose von Diabetes mellitus Typ I oder nicht kontrolliertem Typ II oder dokumentiertem Steroid-induziertem Diabetes mellitus

14. Patient, der die folgenden Medikamente während der Studienbehandlung beibehalten muss:

    • Arzneimittel, die als starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A4 bekannt sind, einschließlich pflanzlicher Medikamente (Liste verbotener CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren in Tabelle 12)
    • Arzneimittel mit einem bekannten Risiko, Torsades de Pointes zu induzieren (Liste der verbotenen QT-verlängernden Arzneimittel in Tabelle 12) Hinweis: Der Patient muss vor Beginn der Studienbehandlung starke Induktoren mindestens eine Woche lang und starke Inhibitoren abgesetzt haben. Ein Wechsel auf ein anderes Medikament vor Beginn der Studienbehandlung ist zulässig.
15. Der Patient erhält derzeit Warfarin oder ein anderes von Cumarin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist erlaubt.
16. Patienten mit anderen gleichzeitigen schweren oder unkontrollierten Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes gegen eine Teilnahme des Patienten am individuellen Patientenprogramm sprechen würden (z. aktive oder unkontrollierte schwere Infektion, chronisch aktive Hepatitis, immungeschwächte, akute oder chronische Pankreatitis, unkontrollierter Bluthochdruck, interstitielle Lungenerkrankung usw.)
17. Der Patient hat derzeit eine dokumentierte Pneumonitis
18. Patient hat eine bekannte HIV-Infektion in der Vorgeschichte (Test nicht obligatorisch)

19. Der Patient hat eine der folgenden Herzanomalien:

    • symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
    • Geschichte der dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association), dokumentierte Kardiomyopathie
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF)
    • Myokardinfarkt ≤6 Monate vor der Einschreibung
    • instabile Angina pectoris
    • schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen
    • symptomatische Perikarditis
    • QTcF > 480 ms im Basis-EKG (unter Verwendung der QTcF-Formel), die derzeit mit Medikamenten behandelt werden, die ein bekanntes Risiko haben, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren, und die Behandlung kann vor Beginn nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden Studienbehandlung (Liste verbotener QT-verlängernder Medikamente in Tabelle 12)
20. Der Patient hat eine Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder eine GI-Erkrankung, die die Resorption eines Studienmedikaments signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
21. Der Patient hatte innerhalb der letzten 5 Jahre frühere oder aktuelle Malignome anderer Histologien, mit Ausnahme von In-situ-Karzinomen des Gebärmutterhalses und angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
22. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen.

23. Patientin, die sich während der Studienbehandlung und während der unten definierten Dauer nach der letzten Dosis der Studienbehandlung nicht damit einverstanden erklärt, hochwirksame Verhütungsmethoden einzuhalten:

    • Sexuell aktive Männer sollten während der Einnahme des Arzneimittels und für mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden und in dieser Zeit kein Kind zeugen.
    • Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Studienbehandlung und für mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung und bis zur Wiederaufnahme der Menstruation (falls länger als 4 Wochen) eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden.
24. Der Patient hat in der Vergangenheit das medizinische Regime nicht eingehalten oder ist nicht in der Lage, seine Einwilligung zu erteilen
25. Personen, denen die Freiheit entzogen ist oder die der Aufsicht eines Vormunds unterstellt sind