SAFIR-PI3K Uno studio randomizzato di mantenimento di fase II che confronta Alpelisib e Fulvestrant rispetto alla chemioterapia nel carcinoma mammario avanzato con mutazione PIK3CA (SAFIR-PI3K)

Criterio di inclusione:

1. Donne (o uomini) con carcinoma mammario metastatico confermato istologicamente.
2. Recettore ormonale positivo (HR+) e nessuna sovraespressione di Her2, secondo la valutazione locale.
3. Presenza di mutazione PIK3CA sull'esone 9 o 20, determinata su campione di tessuto metastatico (congelato o FFPE) o plasma (ctDNA). Il plasma idoneo deve essere raccolto al momento della progressione della malattia metastatica e prima di iniziare la chemioterapia.
4. La malattia del paziente è resistente alla terapia endocrina (definita come recidiva o progressione avvenuta durante la terapia endocrina, qualunque sia la linea, o meno di 12 mesi dopo la fine della terapia endocrina in contesto adiuvante).
5. Pazienti che hanno ricevuto da 6 a 8 cicli di chemioterapia di prima linea o pazienti che hanno ricevuto da 6 a 8 cicli di prima linea interrotti per progressione seguiti da 6-8 cicli di chemioterapia di seconda linea e che presentano una malattia stabile o che risponde al momento della randomizzazione (sono accettati 4 cicli completi di chemioterapia se interrotti per motivi di tossicità)
6. Età ≥18 anni
7. Stato delle prestazioni dell'OMS 0/1
8. Presenza di malattia misurabile o valutabile secondo i criteri RECIST v1.1
9. I pazienti avranno avuto un periodo di wash-out di almeno 14 giorni per le chemioterapie settimanali (ad eccezione degli anticorpi monoclonali) o giornaliere o di 28 giorni per altre chemioterapie dall'ultima somministrazione di chemioterapia prima della randomizzazione e dovrebbero essersi ripresi da tutte le tossicità residue (grado ≤1) , esclusa l'alopecia.

10. Il paziente presenta un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi, come definito dai seguenti valori di laboratorio:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L
    2. Piastrine ≥100 x 10⁹/L
    3. Emoglobina ≥9,0 g/dL
    4. Rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤1,5
    5. Potassio, magnesio e calcio (corretti per l'albumina), entro i limiti normali per l'istituzione, o gravità ≤ Grado 1 secondo NCI-CTCAE versione 4.03 se giudicati clinicamente non significativi dallo sperimentatore
    6. Creatinina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina ≥50 mL/min (misurata o calcolata con la formula di Cockcroft e Gault)
    7. Bilirubina sierica totale ≤ ULN (o ≤1,5 ​​x ULN se sono presenti metastasi epatiche; o bilirubina totale ≤3,0 x ULN con bilirubina diretta entro il range normale in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata)
    8. Alanina aminotransferasi (AST) e aspartato aminotransferasi (ALT) ≤2,5 ULN (o

    9. Glicemia plasmatica a digiuno (FPG) ≤140 mg/dL o ≤7,7 mmol/L* ed Emoglobina glicosilata (HbA1c) ≤6,4% (devono essere soddisfatti entrambi i criteri).

       • Per i pazienti con FPG ≥100 mg/dL o HbA1c ≥5,7% (es. soglia per pre-diabete) al basale, raccomandare modifiche dello stile di vita secondo le linee guida ADA, ad esempio consigli dietetici (ad es. piccoli pasti frequenti, basso contenuto di carboidrati, alto contenuto di fibre, bilanciamento dell'assunzione di carboidrati nel corso della giornata, tre piccoli pasti e 2 piccoli spuntini invece di un pasto abbondante) ed esercizio fisico. Si consiglia vivamente un consulto con un diabetologo
11. Fornitura di un consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio
12. Paziente con copertura assicurativa sociale.

Criteri di esclusione:

1. Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali sintomatiche o progressive (a meno che asintomatiche o trattate e stabili senza steroidi negli ultimi 30 giorni).
2. - Il paziente ha ricevuto più di 2 precedenti linee di chemioterapia per malattia metastatica prima della randomizzazione.
3. Precedente esposizione ad antracicline o mitoxantrone con esposizione cumulativa superiore a 360 mg/m² per doxorubicina, 720 mg/m² per epirubicina o 72 mg/m² per mitoxantrone.
4. A giudizio dell'investigatore, il paziente ha un'aspettativa di vita
5. Progressione della malattia che si verifica prima della randomizzazione.
6. Il paziente ha ricevuto un trattamento precedente con qualsiasi inibitore PI3K o AKT (sono consentiti inibitori mTOR)
7. - Il paziente ha una storia di ipersensibilità a farmaci o metaboliti di classi chimiche simili a alpelisib o una storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di qualsiasi altro trattamento in studio.
8. Il paziente non si è ripreso al grado 1 o superiore (tranne l'alopecia) dagli effetti collaterali correlati di qualsiasi precedente terapia antineoplastica
9. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ≤4 settimane o radiazioni a campo limitato per la palliazione ≤2 settimane prima della randomizzazione e che non si sono ripresi al grado 1 o migliore dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (ad eccezione dell'alopecia) o da cui ≥25% del midollo osseo è stato irradiato
10. Il paziente ha partecipato a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 30 giorni.
11. - Il paziente ha subito un intervento chirurgico importante nei 14 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio o non si è ripreso dagli effetti collaterali maggiori
12. Il paziente sta attualmente ricevendo o ha ricevuto corticosteroidi sistemici ≤2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o non si è completamente ripreso dagli effetti collaterali di tale trattamento
13. Pazienti con diagnosi accertata di diabete mellito di tipo I o di tipo II non controllato, o diabete mellito documentato indotto da steroidi

14. Paziente che necessita di mantenere i seguenti farmaci durante il trattamento in studio:

    • Farmaci noti per essere potenti inibitori o induttori dell'isoenzima CYP3A4, compresi i farmaci a base di erbe (elenco di inibitori e induttori proibiti del CYP3A4 fornito nella Tabella 12)
    • Farmaci con un rischio noto di indurre torsioni di punta (elenco dei farmaci proibiti che prolungano l'intervallo QT fornito nella Tabella 12) Nota: il paziente deve aver interrotto i forti induttori per almeno una settimana e deve aver interrotto i forti inibitori prima dell'inizio del trattamento in studio. È consentito il passaggio a un farmaco diverso prima di iniziare il trattamento in studio.
15. Il paziente sta attualmente ricevendo warfarin o altri anticoagulanti derivati ​​dalla cumarina per il trattamento, la profilassi o altro. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux.
16. Pazienti che presentano altre condizioni mediche concomitanti gravi o incontrollate che, a giudizio dello sperimentatore, controindicare la partecipazione del paziente al programma per il singolo paziente (ad es. infezione grave attiva o non controllata, epatite cronica attiva, pancreatite immunocompromessa, acuta o cronica, ipertensione non controllata, malattia polmonare interstiziale, ecc.)
17. Il paziente ha attualmente una polmonite documentata
18. Il paziente ha una storia nota di infezione da HIV (test non obbligatorio)

19. Il paziente presenta una delle seguenti anomalie cardiache:

    • insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
    • storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association), cardiomiopatia documentata
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)
    • infarto del miocardio ≤6 mesi prima dell'arruolamento
    • angina pectoris instabile
    • grave aritmia cardiaca incontrollata
    • pericardite sintomatica
    • QTcF >480 msec sull'ECG basale (utilizzando la formula QTcF) attualmente in trattamento con farmaci che presentano un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o passato a un altro farmaco prima dell'inizio trattamento in studio (elenco dei farmaci proibiti che prolungano l'intervallo QT fornito nella Tabella 12)
20. - Paziente con compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di qualsiasi trattamento in studio (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
21. Il paziente aveva precedenti o attuali tumori maligni di altre istologie negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice e carcinoma a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato della pelle.
22. Donne incinte o che allattano (in allattamento).

23. Paziente che non accetta di rispettare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento in studio e per tutta la durata definita di seguito dopo la dose finale del trattamento in studio:

    • I maschi sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per almeno 4 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio e non devono procreare in questo periodo.
    • Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento in studio e per almeno 4 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio e fino alla ripresa delle mestruazioni (se superiore a 4 settimane).
24. Il paziente ha una storia di non conformità al regime medico o incapacità di concedere il consenso
25. Persone private della libertà o poste sotto l'autorità di un tutore