SAFIR-PI3K En fase II randomisert vedlikeholdsforsøk som sammenligner Alpelisib og Fulvestrant versus kjemoterapi ved PIK3CA mutert avansert brystkreft (SAFIR-PI3K)

Inklusjonskriterier:

1. Kvinner (eller menn) med histologisk bekreftet metastatisk brystkreft.
2. Hormonreseptorpositiv (HR+) og ingen Her2-overekspresjon, ifølge lokal vurdering.
3. Tilstedeværelse av PIK3CA-mutasjon på ekson 9 eller 20, bestemt på metastatisk vevsprøve (frosset eller FFPE) eller plasma (ctDNA). Kvalifisert plasma bør ha blitt samlet på tidspunktet for metastatisk sykdomsprogresjon og før oppstart av kjemoterapi.
4. Pasientens sykdom er resistent mot endokrin terapi (definert enten som et tilbakefall eller progresjon oppstått under endokrin terapi, uansett linje, eller mindre enn 12 måneder etter avsluttet endokrin terapi i adjuvant sammenheng).
5. Pasienter som fikk 6 til 8 sykluser av en førstelinjes kjemoterapi, eller pasienter som fikk 6 til 8 sykluser av en førstelinje, stoppet for progresjon etterfulgt av 6 til 8 sykluser med en 2.linjes kjemoterapi, og som har en stabil eller responderende sykdom på tidspunktet for randomisering (4 hele sykluser med kjemoterapi aksepteres hvis den stoppes av toksisitetsårsaker)
6. Alder ≥18 år
7. WHO ytelsesstatus 0/1
8. Tilstedeværelse av målbar eller evaluerbar sykdom i henhold til RECIST-kriterier v1.1
9. Pasienter vil ha hatt en utvaskingsperiode på minst 14 dager for ukentlige (unntatt monoklonale antistoffer) eller daglige kjemoterapier eller 28 dager for andre kjemoterapier fra siste kjemoterapiadministrering før randomisering og bør ha kommet seg etter alle gjenværende toksisiteter (grad ≤1) , unntatt alopecia.

10. Pasienten har tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon som definert av følgende laboratorieverdier:

    1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L
    2. Blodplater ≥100 x 10⁹/L
    3. Hemoglobin ≥9,0 g/dL
    4. Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤1,5
    5. Kalium, magnesium og kalsium (korrigert for albumin), innenfor normale grenser for institusjonen, eller ≤Grade 1 alvorlighetsgrad i henhold til NCI-CTCAE versjon 4.03 hvis den vurderes som klinisk ikke signifikant av etterforskeren
    6. Serumkreatinin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN) eller kreatininclearance ≥50 mL/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-formelen)
    7. Totalt serumbilirubin ≤ ULN (eller ≤1,5 ​​x ULN hvis levermetastaser er tilstede; eller total bilirubin ≤3,0 x ULN med direkte bilirubin innenfor normalområdet hos pasienter med godt dokumentert Gilberts syndrom)
    8. Alaninaminotransferase (AST) og aspartataminotransferase (ALT) ≤2,5 ULN (eller

    9. Fastende plasmaglukose (FPG) ≤140 mg/dL eller ≤7,7 mmol/L* og glykosylert hemoglobin (HbA1c) ≤6,4 % (begge kriteriene må oppfylles).

       • For pasienter med FPG ≥100 mg/dL eller HbA1c ≥5,7 % (dvs. terskel for pre-diabetes) ved baseline, anbefaler livsstilsendringer i henhold til ADA-retningslinjene, dvs. kostholdsråd (f.eks. små hyppige måltider, lavt karbohydratinnhold, høyt fiberinnhold, balansering av karbohydratinntaket i løpet av dagen, tre små måltider og 2 små mellommåltider fremfor ett stort måltid) og trening. En konsultasjon med en diabetolog anbefales på det sterkeste
11. Levering av signert og datert, skriftlig informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer, prøvetaking og analyse
12. Pasient med trygdedekning.

Ekskluderingskriterier:

1. Ryggmargskompresjon eller symptomatiske eller progressive hjernemetastaser (med mindre asymptomatisk eller behandlet og stabil uten steroider i løpet av de siste 30 dagene).
2. Pasienten har mottatt mer enn 2 tidligere linjer med kjemoterapi for metastatisk sykdom før randomisering.
3. Tidligere eksponering for antracykliner eller mitoksantron med kumulativ eksponering på over 360 mg/m² for doksorubicin, 720 mg/m² for epirubicin, eller 72 mg/m² for mitoksantron.
4. Etter etterforskerens vurdering har pasienten en forventet levetid
5. Sykdomsprogresjon som skjer før randomisering.
6. Pasienten har mottatt tidligere behandling med en hvilken som helst PI3K- eller AKT-hemmer (mTOR-hemmere er tillatt)
7. Pasienten har en historie med overfølsomhet overfor legemidler eller metabolitter av lignende kjemiske klasser som alpelisib, eller historie med overfølsomhet overfor aktive eller inaktive hjelpestoffer i annen studiebehandling.
8. Pasienten har ikke kommet seg til grad 1 eller bedre (unntatt alopecia) fra relaterte bivirkninger av noen tidligere antineoplastisk behandling
9. Pasienten har mottatt strålebehandling ≤4 uker eller begrenset feltstråling for palliasjon ≤2 uker før randomisering, og som ikke har kommet seg til grad 1 eller bedre etter relaterte bivirkninger av slik behandling (med unntak av alopecia) eller fra hvem ≥25 % av benmargen ble bestrålt
10. Pasienten har deltatt i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 30 dagene.
11. Pasienten har gjennomgått større operasjoner innen 14 dager før studiebehandlingen startet eller har ikke kommet seg etter store bivirkninger
12. Pasienten får eller har mottatt systemiske kortikosteroider ≤ 2 uker før studiebehandlingen startet, eller har ikke blitt helt frisk etter bivirkninger av slik behandling
13. Pasienter med etablert diagnose diabetes mellitus type I eller ikke-kontrollert type II, eller dokumentert steroidindusert diabetes mellitus

14. Pasient som må vedlikeholde følgende legemidler under studiebehandling:

    • Legemidler som er kjent for å være sterke hemmere eller induktorer av isoenzym CYP3A4, inkludert urtemedisiner (liste over forbudte CYP3A4-hemmere og induktorer gitt i tabell 12)
    • Legemidler med kjent risiko for å indusere Torsades de Pointes (liste over forbudte QT-forlengende legemidler gitt i tabell 12) Merk: Pasienten må ha seponert sterke induktorer i minst én uke og må ha seponert sterke inhibitorer før studiebehandlingen settes i gang. Bytte til en annen medisin før start av studiebehandling er tillatt.
15. Pasienten får for tiden warfarin eller andre kumarinavledede antikoagulanter for behandling, profylakse eller annet. Terapi med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH) eller fondaparinux er tillatt.
16. Pasienter som har andre samtidige alvorlige eller ukontrollerte medisinske tilstander som etter etterforskerens vurdering vil kontraindikere pasientdeltagelse i det individuelle pasientprogrammet (f. aktiv eller ukontrollert alvorlig infeksjon, kronisk aktiv hepatitt, immunkompromittert, akutt eller kronisk pankreatitt, ukontrollert høyt blodtrykk, interstitiell lungesykdom, etc.)
17. Pasienten har for tiden dokumentert lungebetennelse
18. Pasienten har en kjent historie med HIV-infeksjon (testing ikke obligatorisk)

19. Pasienten har noen av følgende hjerteabnormiteter:

    • symptomatisk kongestiv hjertesvikt
    • historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV), dokumentert kardiomyopati
    • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF)
    • hjerteinfarkt ≤6 måneder før innmelding
    • ustabil angina pectoris
    • alvorlig ukontrollert hjertearytmi
    • symptomatisk perikarditt
    • QTcF >480 msek på grunnlinje-EKG (ved bruk av QTcF-formelen) som for tiden mottar behandling med medisiner som har en kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes, og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medisin før oppstart studiebehandling (liste over forbudte QT-forlengende legemidler gitt i tabell 12)
20. Pasienten har svekket gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av enhver studiebehandling betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon)
21. Pasienten hadde tidligere eller nåværende maligniteter av andre histologier i løpet av de siste 5 årene, med unntak av in situ karsinom i livmorhalsen, og adekvat behandlet basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden.
22. Gravide eller ammende (ammende) kvinner.

23. Pasient som ikke aksepterer å følge svært effektive prevensjonsmetoder under studiebehandlingen og gjennom varigheten som definert nedenfor etter den siste dosen av studiebehandlingen:

    • Seksuelt aktive menn bør bruke kondom under samleie mens de tar stoffet og i minst 4 uker etter den siste dosen av studiebehandlingen og bør ikke ha barn i denne perioden.
    • Kvinner i fertil alder må bruke svært effektiv prevensjon under studiebehandlingen og i minst 4 uker etter siste dose av studiebehandlingen og inntil menstruasjonen gjenopptas (hvis lengre enn 4 uker).
24. Pasienten har en historie med manglende overholdelse av medisinsk regime eller manglende evne til å gi samtykke
25. Individer som er frihetsberøvet eller plassert under myndighet av en veileder