SAFIR-PI3K Um estudo randomizado de manutenção de fase II comparando alpelisibe e fulvestranto versus quimioterapia em câncer de mama avançado com mutação PIK3CA (SAFIR-PI3K)

Critério de inclusão:

1. Mulheres (ou homens) com câncer de mama metastático confirmado histologicamente.
2. Receptor hormonal positivo (HR+) e sem superexpressão de Her2, de acordo com avaliação local.
3. Presença de mutação PIK3CA no exon 9 ou 20, determinada em amostra de tecido metastático (congelado ou FFPE) ou plasma (ctDNA). O plasma elegível deve ter sido coletado no momento da progressão da doença metastática e antes do início da quimioterapia.
4. A doença do doente é resistente à terapêutica endócrina (definida como recidiva ou progressão ocorrida durante a terapêutica endócrina, qualquer que seja a linha, ou menos de 12 meses após o fim da terapêutica endócrina em contexto adjuvante).
5. Pacientes que receberam 6 a 8 ciclos de quimioterapia de primeira linha, ou pacientes que receberam 6 a 8 ciclos de primeira linha interrompidos para progressão seguidos de 6 a 8 ciclos de quimioterapia de 2ª linha e que apresentam uma doença estável ou respondendo no momento da randomização (4 ciclos completos de quimioterapia são aceitos se interrompidos por razões de toxicidade)
6. Idade ≥18 anos
7. Status de desempenho da OMS 0/1
8. Presença de doença mensurável ou avaliável de acordo com os critérios RECIST v1.1
9. Os pacientes terão um período de wash-out de pelo menos 14 dias para quimioterapias semanais (exceto anticorpos monoclonais) ou diárias ou 28 dias para outras quimioterapias desde a última administração de quimioterapia antes da randomização e devem ter se recuperado de todas as toxicidades residuais (nota ≤1) , excluindo alopecia.

10. O paciente tem medula óssea e função de órgãos adequadas, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L
    2. Plaquetas ≥100 x 10⁹/L
    3. Hemoglobina ≥9,0 g/dL
    4. Razão normalizada internacional (INR) ≤1,5
    5. Potássio, magnésio e cálcio (corrigido para albumina), dentro dos limites normais para a instituição, ou gravidade ≤ Grau 1 de acordo com NCI-CTCAE versão 4.03 se julgado clinicamente não significativo pelo investigador
    6. Creatinina sérica ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina ≥50 mL/min (medido ou calculado pela fórmula de Cockcroft e Gault)
    7. Bilirrubina sérica total ≤ LSN (ou ≤1,5 ​​x LSN se houver metástases hepáticas; ou bilirrubina total ≤3,0 x LSN com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada)
    8. Alanina aminotransferase (AST) e aspartato aminotransferase (ALT) ≤2,5 LSN (ou

    9. Glicose plasmática em jejum (FPG) ≤140 mg/dL ou ≤7,7 mmol/L* e Hemoglobina Glicosilada (HbA1c) ≤6,4% (ambos os critérios devem ser atendidos).

       • Para pacientes com GPJ ≥100 mg/dL ou HbA1c ≥5,7% (ou seja, limite para pré-diabetes) na linha de base, recomendar mudanças no estilo de vida de acordo com as diretrizes da ADA, ou seja, aconselhamento dietético (por exemplo, pequenas refeições frequentes, baixo teor de carboidratos, alto teor de fibras, balanceamento da ingestão de carboidratos ao longo do dia, três pequenas refeições e 2 pequenos lanches em vez de uma grande refeição) e exercícios. Uma consulta com um diabetologista é altamente recomendada
11. Fornecimento de consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo, amostragem e análise
12. Paciente com cobertura de seguro social.

Critério de exclusão:

1. Compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais sintomáticas ou progressivas (a menos que sejam assintomáticas ou tratadas e estáveis ​​sem esteróides durante os últimos 30 dias).
2. O paciente recebeu mais de 2 linhas anteriores de quimioterapia para doença metastática antes da randomização.
3. Exposição prévia a antraciclinas ou mitoxantrona com exposição cumulativa superior a 360 mg/m² para doxorrubicina, 720 mg/m² para epirrubicina ou 72 mg/m² para mitoxantrona.
4. Na opinião do Investigador, o paciente tem uma expectativa de vida
5. Progressão da doença ocorrendo antes da randomização.
6. O paciente recebeu tratamento anterior com qualquer inibidor de PI3K ou AKT (inibidores de mTOR são permitidos)
7. O paciente tem histórico de hipersensibilidade a quaisquer drogas ou metabólitos de classes químicas semelhantes ao alpelisibe ou histórico de hipersensibilidade a excipientes ativos ou inativos de qualquer outro tratamento do estudo.
8. O paciente não se recuperou para grau 1 ou melhor (exceto alopecia) de efeitos colaterais relacionados a qualquer terapia antineoplásica anterior
9. O paciente recebeu radioterapia ≤4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação ≤2 semanas antes da randomização e que não se recuperou para grau 1 ou melhor de efeitos colaterais relacionados a tal terapia (com exceção de alopecia) ou de quem ≥25% da medula óssea foi irradiada
10. O paciente participou de outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 30 dias.
11. O paciente passou por uma cirurgia de grande porte 14 dias antes de iniciar o tratamento do estudo ou não se recuperou de efeitos colaterais importantes
12. O paciente está atualmente recebendo ou recebeu corticosteroides sistêmicos ≤ 2 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo ou não se recuperou totalmente dos efeitos colaterais de tal tratamento
13. Pacientes com diagnóstico estabelecido de diabetes mellitus tipo I ou tipo II não controlado, ou diabetes mellitus documentado induzido por esteroides

14. Paciente que necessita manter os seguintes medicamentos durante o tratamento do estudo:

    • Medicamentos conhecidos por serem fortes inibidores ou indutores da isoenzima CYP3A4, incluindo medicamentos fitoterápicos (lista de inibidores e indutores proibidos do CYP3A4 fornecida na Tabela 12)
    • Medicamentos com risco conhecido de induzir Torsades de Pointes (lista de medicamentos proibidos que prolongam o intervalo QT fornecida na Tabela 12) Observação: o paciente deve ter descontinuado indutores fortes por pelo menos uma semana e deve ter descontinuado inibidores fortes antes do tratamento do estudo ser iniciado. É permitido mudar para um medicamento diferente antes de iniciar o tratamento do estudo.
15. O paciente está atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da cumarina para tratamento, profilaxia ou outro. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux é permitida.
16. Pacientes que têm outras condições médicas graves ou não controladas concomitantes que, na opinião do investigador, contra-indicam a participação do paciente no programa individual do paciente (por exemplo, infecção grave ativa ou não controlada, hepatite crônica ativa, imunocomprometido, pancreatite aguda ou crônica, hipertensão arterial não controlada, doença pulmonar intersticial, etc.)
17. O paciente tem pneumonia documentada atualmente
18. O paciente tem um histórico conhecido de infecção por HIV (teste não obrigatório)

19. O paciente tem qualquer uma das seguintes anormalidades cardíacas:

    • insuficiência cardíaca congestiva sintomática
    • história de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association), cardiomiopatia documentada
    • Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE)
    • infarto do miocárdio ≤ 6 meses antes da inscrição
    • angina de peito instável
    • arritmia cardíaca grave não controlada
    • pericardite sintomática
    • QTcF >480 mseg no ECG basal (usando a fórmula QTcF) atualmente recebendo tratamento com medicação que tem um risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes, e o tratamento não pode ser interrompido ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar tratamento do estudo (lista de medicamentos proibidos que prolongam o intervalo QT fornecida na Tabela 12)
20. O paciente tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de qualquer tratamento do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
21. O paciente teve malignidades anteriores ou atuais de outras histologias nos últimos 5 anos, com exceção de carcinoma in situ do colo do útero e carcinoma basocelular ou espinocelular adequadamente tratado.
22. Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes).

23. Paciente que não aceita cumprir métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento do estudo e durante a duração definida abaixo após a dose final do tratamento do estudo:

    • Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por pelo menos 4 semanas após a dose final do tratamento do estudo e não devem ser pais de uma criança neste período.
    • Mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento do estudo e por pelo menos 4 semanas após a dose final do tratamento do estudo e até o reinício da menstruação (se durar mais de 4 semanas).
24. O paciente tem histórico de não adesão ao regime médico ou incapacidade de conceder consentimento
25. Indivíduos privados de liberdade ou colocados sob a autoridade de um tutor