A SAFIR-PI3K II. fázisú randomizált karbantartási kísérlet az Alpelisib és a Fulvestrant versus kemoterápiával összehasonlítva a PIK3CA mutált, előrehaladott emlőrákban (SAFIR-PI3K)

Bevételi kritériumok:

1. Szövettanilag igazolt áttétes emlőrákban szenvedő nők (vagy férfiak).
2. Hormonreceptor pozitív (HR+) és nincs Her2-túlexpresszió a helyi értékelés szerint.
3. PIK3CA mutáció jelenléte a 9. vagy 20. exonon, metasztatikus szövetmintán (fagyasztott vagy FFPE) vagy plazmán (ctDNS) meghatározva. A megfelelő plazmát a metasztatikus betegség progressziója idején és a kemoterápia megkezdése előtt be kell gyűjteni.
4. A beteg betegsége rezisztens az endokrin terápiával szemben (úgy definiálva, hogy az endokrin terápia során bekövetkezett visszaesés vagy progresszió, bármilyen irányvonal is legyen, vagy kevesebb, mint 12 hónappal az endokrin terápia befejezése után adjuváns összefüggésben).
5. Azok a betegek, akik 6-8 ciklus első vonalbeli kemoterápiát kaptak, vagy olyan betegek, akik 6-8 ciklus első vonalbeli kemoterápiát kaptak, és a progresszió miatt 6-8 ciklus második vonalbeli kemoterápiát kaptak, és akiknél stabil vagy reagáló betegség van. a véletlen besorolás időpontjában (4 teljes kemoterápiai ciklus elfogadható, ha toxicitási okokból leállítják)
6. Életkor ≥18 év
7. WHO teljesítmény állapota 0/1
8. Mérhető vagy értékelhető betegség jelenléte a RECIST kritériumok szerint v1.1
9. A betegek legalább 14 napos kimosási időszakot kaptak a heti (monoklonális antitestek kivételével) vagy napi kemoterápiák esetén, illetve 28 napos egyéb kemoterápiák esetén a véletlen besorolás előtti utolsó kemoterápia után, és minden maradék toxicitásból felépülniük kell (≤1 fokozat). , az alopecia kivételével.

10. A beteg megfelelő csontvelő- és szervfunkcióval rendelkezik, a következő laboratóriumi értékek szerint:

    1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L
    2. Vérlemezkék ≥100 x 10⁹/L
    3. Hemoglobin ≥9,0 g/dl
    4. Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤1,5
    5. Kálium, magnézium és kalcium (albuminra korrigálva), az intézmény normál határain belül, vagy ≤ 1-es súlyossági fokozat az NCI-CTCAE 4.03 verziója szerint, ha a vizsgáló klinikailag nem szignifikáns
    6. A szérum kreatinin ≤1,5-szerese a normál felső határának (ULN) vagy kreatinin-clearance ≥50 ml/perc (Cockcroft és Gault képlettel mérve vagy kiszámítva)
    7. A teljes szérum bilirubin ≤ ULN (vagy ≤ 1,5 x ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen; vagy teljes bilirubin ≤ 3,0 x ULN direkt bilirubinnal a normál tartományon belül jól dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél)
    8. Alanin-aminotranszferáz (AST) és aszpartát-aminotranszferáz (ALT) ≤2,5 ULN (vagy

    9. Az éhgyomri plazma glükóz (FPG) ≤140 mg/dl vagy ≤7,7 mmol/l* és a glikozilált hemoglobin (HbA1c) ≤6,4% (mindkét kritériumnak teljesülnie kell).

       • Azoknál a betegeknél, akiknél FPG ≥100 mg/dl vagy HbA1c ≥5,7% (pl. prediabéteszes küszöb) a kiinduláskor, javasoljon életmódváltást az ADA irányelveinek megfelelően, azaz étrendi tanácsokat (pl. gyakori kis étkezések, alacsony szénhidráttartalom, magas rosttartalom, kiegyensúlyozott szénhidrátbevitel a nap folyamán, három kis étkezés és 2 kis harapnivaló egy nagy étkezés helyett) és testmozgás. A diabetológus konzultációja erősen ajánlott
11. Aláírt és keltezett, írásos, tájékozott beleegyezés biztosítása bármely vizsgálatspecifikus eljárás, mintavétel és elemzés előtt
12. Társadalombiztosítási fedezettel rendelkező beteg.

Kizárási kritériumok:

1. Gerincvelő-kompresszió vagy tünetekkel járó vagy progresszív agyi metasztázisok (kivéve, ha tünetmentesek vagy kezeltek és stabilak szteroid nélkül az elmúlt 30 napban).
2. A páciens több mint 2 korábbi kemoterápiát kapott metasztatikus betegség miatt a randomizálás előtt.
3. Korábbi antraciklinek vagy mitoxantron expozíció, a kumulatív expozíció meghaladja a 360 mg/m² doxorubicin, 720 mg/m² az epirubicin vagy 72 mg/m² a mitoxantron esetében.
4. A nyomozó megítélése szerint a betegnek megvan a várható élettartama
5. A betegség progressziója a randomizálás előtt.
6. A beteg előzetesen kapott bármilyen PI3K- vagy AKT-gátló kezelést (mTOR-gátlók megengedettek)
7. A beteg anamnézisében túlérzékeny volt bármely, az alpeliszibhez hasonló kémiai osztályba tartozó gyógyszerrel vagy metabolittal szemben, vagy túlérzékeny volt bármely más vizsgálati kezelés aktív vagy inaktív segédanyagaival szemben.
8. A beteg nem gyógyult 1-es vagy annál jobb fokozatra (kivéve az alopeciát) a korábbi daganatellenes terápia kapcsolódó mellékhatásaiból
9. A páciens ≤4 hétig sugárkezelést vagy korlátozott terepi besugárzást kapott palliáció céljából ≤2 héttel a randomizálás előtt, és aki nem gyógyult 1-es vagy jobb fokozatra az ilyen terápia kapcsolódó mellékhatásaiból (az alopecia kivételével), vagy akitől ≥25% a csontvelőt besugározták
10. A páciens egy másik klinikai vizsgálatban vett részt egy vizsgálati termékkel az elmúlt 30 nap során.
11. A betegen a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül jelentős műtéten esett át, vagy nem gyógyult fel a jelentős mellékhatásokból
12. A beteg jelenleg szisztémás kortikoszteroidokat kap vagy kapott ≤2 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt, vagy nem gyógyult teljesen fel az ilyen kezelés mellékhatásaiból
13. Azok a betegek, akiknél I-es típusú vagy nem kontrollált II-es típusú diabetes mellitus, vagy dokumentált szteroid indukált diabetes mellitus áll fenn.

14. Beteg, akinek a következő gyógyszereket kell fenntartania a vizsgálati kezelés alatt:

    • Gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy a CYP3A4 izoenzim erős inhibitorai vagy induktorai, beleértve a növényi eredetű gyógyszereket (a tiltott CYP3A4 inhibitorok és induktorok listája a 12. táblázatban található)
    • A Torsades de Pointes kiváltásának ismert kockázatával járó gyógyszerek (a tiltott QT-megnyújtó gyógyszerek listája a 12. táblázatban található) Megjegyzés: A vizsgálati kezelés megkezdése előtt a betegnek legalább egy hétig abba kell hagynia az erős induktorok és az erős inhibitorok szedését. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt más gyógyszerre váltás megengedett.
15. A beteg jelenleg warfarint vagy más kumarin eredetű véralvadásgátlót kap kezelés, megelőzés vagy egyéb célból. A heparinnal, alacsony molekulatömegű heparinnal (LMWH) vagy fondaparinuxszal végzett terápia megengedett.
16. Azok a betegek, akiknek egyidejűleg más súlyos vagy kontrollálatlan egészségügyi állapotai vannak, amelyek a vizsgáló megítélése szerint ellenjavallják a beteg részvételét az egyéni betegprogramban (pl. aktív vagy kontrollálatlan súlyos fertőzés, krónikus aktív hepatitis, immunhiányos, akut vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, kontrollálatlan magas vérnyomás, intersticiális tüdőbetegség stb.)
17. A páciens jelenleg tüdőgyulladásban szenved
18. A betegnek ismert HIV-fertőzése van (a tesztelés nem kötelező)

19. A betegnek az alábbi szívelégtelenségek bármelyike ​​van:

    • tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség
    • dokumentált pangásos szívelégtelenség anamnézisében (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV), dokumentált kardiomiopátia
    • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF)
    • szívinfarktus ≤6 hónappal a felvétel előtt
    • instabil angina pectoris
    • súlyos, kontrollálatlan szívritmuszavar
    • tünetekkel járó pericarditis
    • QTcF > 480 msec a kiindulási EKG-n (a QTcF képlet alapján), aki jelenleg olyan gyógyszeres kezelésben részesül, amely ismerten kockázatot jelent a QT-intervallum meghosszabbítására vagy Torsades de Pointes kiváltására, és a kezelést nem lehet megszakítani vagy átállítani egy másik gyógyszerre a megkezdése előtt. vizsgálati kezelés (a tiltott QT-meghosszabbító gyógyszerek listája a 12. táblázatban található)
20. A páciens gyomor-bélrendszeri (GI) funkciójában vagy GI-betegségében szenved, amely jelentősen megváltoztathatja bármely vizsgálati kezelés felszívódását (pl. fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció)
21. A betegnek az elmúlt 5 évben más szövettani daganatai voltak, kivéve az in situ méhnyakrákot és a megfelelően kezelt bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrrákot.
22. Terhes vagy szoptató (szoptató) nők.

23. Beteg, aki nem hajlandó betartani a rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket a vizsgálati kezelés alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően az alábbiakban meghatározott időtartam alatt:

    • A szexuálisan aktív férfiaknak óvszert kell használniuk a közösülés során a gyógyszer szedése alatt és legalább 4 hétig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után, és ebben az időszakban nem vállalhatnak gyermeket.
    • A fogamzóképes korú nőknek rendkívül hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a vizsgálati kezelés alatt, valamint a vizsgálati kezelés utolsó adagja után legalább 4 hétig és a menstruáció újraindulásáig (ha 4 hétnél hosszabb).
24. A beteg anamnézisében nem tartotta be az orvosi kezelési rendet, vagy képtelen volt beleegyezését megadni
25. Szabadságuktól megfosztott vagy nevelői felügyelet alá helyezett személyek