SAFIR-PI3K Randomizowane badanie podtrzymujące fazy II porównujące alpelisib i fulwestrant z chemioterapią w zaawansowanym raku piersi z mutacją PIK3CA (SAFIR-PI3K)

Kryteria przyjęcia:

1. Kobiety (lub mężczyźni) z histologicznie potwierdzonym rakiem piersi z przerzutami.
2. Receptor hormonalny dodatni (HR+) i brak nadekspresji Her2, zgodnie z lokalną oceną.
3. Obecność mutacji PIK3CA w eksonie 9 lub 20, stwierdzona na próbce tkanki przerzutowej (zamrożonej lub FFPE) lub osoczu (ctDNA). Kwalifikujące się osocze powinno zostać pobrane w czasie progresji choroby przerzutowej i przed rozpoczęciem chemioterapii.
4. Choroba pacjenta jest oporna na terapię hormonalną (zdefiniowana jako nawrót lub progresja występująca podczas terapii hormonalnej, niezależnie od jej rodzaju, lub mniej niż 12 miesięcy po zakończeniu terapii hormonalnej w kontekście leczenia uzupełniającego).
5. Pacjenci, którzy otrzymali od 6 do 8 cykli chemioterapii pierwszego rzutu lub pacjenci, którzy otrzymali od 6 do 8 cykli chemioterapii pierwszego rzutu zostali zatrzymani z powodu progresji, a następnie 6 do 8 cykli chemioterapii drugiego rzutu i u których choroba jest stabilna lub odpowiada w momencie randomizacji (dopuszczalne są 4 pełne cykle chemioterapii w przypadku jej przerwania z powodu toksyczności)
6. Wiek ≥18 lat
7. Stan wydajności WHO 0/1
8. Obecność mierzalnej lub możliwej do oceny choroby zgodnie z kryteriami RECIST v1.1
9. Pacjenci będą mieli okres wypłukiwania co najmniej 14 dni w przypadku cotygodniowych (z wyjątkiem przeciwciał monoklonalnych) lub codziennych chemioterapii lub 28 dni w przypadku innych chemioterapii od ostatniego podania chemioterapii przed randomizacją i powinni ustąpić po wszystkich resztkowych toksycznościach (stopień ≤1) , z wyłączeniem łysienia.

10. Pacjent ma odpowiednią czynność szpiku kostnego i narządów, zgodnie z następującymi wartościami laboratoryjnymi:

    1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5 x 10⁹/l
    2. Płytki krwi ≥100 x 10⁹/l
    3. Hemoglobina ≥9,0 g/dl
    4. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5
    5. Potas, magnez i wapń (skorygowane o zawartość albumin), mieszczące się w granicach normy dla danej instytucji lub stopień nasilenia ≤1 zgodnie z wersją 4.03 NCI-CTCAE, jeśli badacz uzna, że ​​klinicznie nieistotne
    6. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny ≥50 ml/min (zmierzony lub obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta i Gaulta)
    7. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ GGN (lub ≤1,5 ​​x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby; lub bilirubina całkowita ≤3,0 x GGN przy bilirubinie bezpośredniej w granicach normy u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta)
    8. Aminotransferaza alaninowa (AspAT) i aminotransferaza asparaginianowa (ALT) ≤2,5 GGN (lub

    9. Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) ≤140 mg/dl lub ≤7,7 mmol/l* i hemoglobina glikozylowana (HbA1c) ≤6,4% (oba kryteria muszą być spełnione).

       • Dla pacjentów z FPG ≥100 mg/dl lub HbA1c ≥5,7% (tj. progu stanu przedcukrzycowego) w punkcie wyjściowym zalecić zmianę stylu życia zgodnie z wytycznymi ADA, tj. porady dietetyczne (np. małe częste posiłki, niska zawartość węglowodanów, wysoka zawartość błonnika, zrównoważenie spożycia węglowodanów w ciągu dnia, trzy małe posiłki i 2 małe przekąski zamiast jednego dużego posiłku) oraz ćwiczenia. Zdecydowanie wskazana jest konsultacja z diabetologiem
11. Dostarczenie podpisanej i opatrzonej datą pisemnej świadomej zgody przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem, pobieraniem próbek i analizą
12. Pacjent objęty ubezpieczeniem społecznym.

Kryteria wyłączenia:

1. Ucisk rdzenia kręgowego lub objawowe lub postępujące przerzuty do mózgu (chyba że bezobjawowe lub leczone i stabilne bez sterydów w ciągu ostatnich 30 dni).
2. Pacjent otrzymał wcześniej niż 2 linie chemioterapii z powodu choroby przerzutowej przed randomizacją.
3. Wcześniejsza ekspozycja na antracykliny lub mitoksantron ze skumulowaną ekspozycją przekraczającą 360 mg/m² w przypadku doksorubicyny, 720 mg/m² w przypadku epirubicyny lub 72 mg/m² w przypadku mitoksantronu.
4. W ocenie badacza przewidywana długość życia pacjenta
5. Postęp choroby występujący przed randomizacją.
6. Pacjent otrzymał wcześniej leczenie jakimkolwiek inhibitorem PI3K lub AKT (inhibitory mTOR są dozwolone)
7. U pacjenta występowała w wywiadzie nadwrażliwość na jakiekolwiek leki lub metabolity podobnych grup chemicznych jak alpelisib lub w wywiadzie nadwrażliwość na aktywne lub nieaktywne substancje pomocnicze jakiegokolwiek innego badanego leku.
8. Pacjent nie powrócił do stopnia 1 lub lepszego (z wyjątkiem łysienia) z powodu działań niepożądanych jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej
9. Pacjent otrzymał radioterapię ≤4 tygodni lub ograniczoną radioterapię w celu leczenia paliatywnego ≤2 tygodnie przed randomizacją i który nie powrócił do stopnia 1 lub wyższego z powodu działań niepożądanych związanych z taką terapią (z wyjątkiem łysienia) lub u którego ≥25% szpiku kostnego został napromieniowany
10. Pacjent brał udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 30 dni.
11. Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub nie wyzdrowiał po poważnych skutkach ubocznych
12. Pacjent obecnie otrzymuje lub otrzymywał ogólnoustrojowe kortykosteroidy ≤2 tygodnie przed rozpoczęciem badanego leczenia lub nie w pełni wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiego leczenia
13. Pacjenci z rozpoznaną cukrzycą typu I lub niekontrolowaną cukrzycą typu II lub udokumentowaną cukrzycą indukowaną steroidami

14. Pacjent, który wymaga utrzymania następujących leków podczas leczenia w ramach badania :

    • Leki, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu CYP3A4, w tym leki ziołowe (lista zabronionych inhibitorów i induktorów CYP3A4 znajduje się w Tabeli 12)
    • Leki o znanym ryzyku wywołania torsades de pointes (lista zabronionych leków wydłużających odstęp QT znajduje się w Tabeli 12) Uwaga: Pacjent musi odstawić silne induktory przez co najmniej jeden tydzień i musi odstawić silne inhibitory przed rozpoczęciem leczenia badanego. Dozwolona jest zmiana leku na inny przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
15. Pacjent otrzymuje obecnie warfarynę lub inny antykoagulant pochodzący z kumaryny w celu leczenia, profilaktyki lub w inny sposób. Dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) lub fondaparynuksem.
16. Pacjenci, u których występują jednocześnie inne ciężkie lub niekontrolowane schorzenia, które w ocenie badacza stanowiłyby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w indywidualnym programie dla pacjentów (np. czynna lub niekontrolowana ciężka infekcja, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, obniżona odporność, ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki, niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi, śródmiąższowa choroba płuc itp.)
17. Pacjent ma obecnie udokumentowane zapalenie płuc
18. Pacjent ma znaną historię zakażenia wirusem HIV (testowanie nie jest obowiązkowe)

19. Pacjent ma jedną z następujących nieprawidłowości serca:

    • objawowa zastoinowa niewydolność serca
    • historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV New York Heart Association), udokumentowana kardiomiopatia
    • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF)
    • zawał mięśnia sercowego ≤6 miesięcy przed włączeniem do badania
    • niestabilna dusznica bolesna
    • ciężka niekontrolowana arytmia serca
    • objawowe zapalenie osierdzia
    • QTcF >480 ms w wyjściowym zapisie EKG (przy użyciu wzoru QTcF) obecnie leczony lekami o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem badany lek (lista zabronionych leków wydłużających odstęp QT przedstawiona w Tabeli 12)
20. U pacjenta występują zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie dowolnego badanego leku (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego)
21. Pacjentka miała w ciągu ostatnich 5 lat przebyte lub obecne nowotwory innej histologii, z wyjątkiem raka in situ szyjki macicy oraz odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry.
22. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.

23. Pacjentka, która nie zgadza się na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia badanym lekiem i przez czas określony poniżej po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku:

    • Mężczyźni aktywni seksualnie powinni stosować prezerwatywę podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez co najmniej 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku i nie powinni w tym okresie płodzić dziecka.
    • Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas leczenia badanym lekiem i przez co najmniej 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz do wznowienia miesiączki (jeśli trwa dłużej niż 4 tygodnie).
24. Pacjent ma historię nieprzestrzegania reżimu lekarskiego lub niemożności wyrażenia zgody
25. Osoby pozbawione wolności lub oddane pod opiekę wychowawcy