Studiens titel: Perioperativ immuno-kemoterapi vid operabel esophageal and gastric cancer (ICONIC)

Inklusionskriterier:

1. Manliga/kvinnliga patienter i åldern ≥18 år
2. Histologiskt bekräftad gastrisk, gastro-esofageal junction eller esofageal adenokarcinom (refererad till som gastro-esofageal adenokarcinom (GOA) i detta protokoll).
3. Matstrupe och magtumörer bör vara TNM7 stadium T1-3 och N0-N2, utan tecken på fjärrmetastaser (M0) där MDT anser att en R0-resektion kan uppnås i början. T4-tumörer kommer att uteslutas på grund av det varierande behovet av att förlänga preoperativ kemoterapi eller kemoradioterapi som en del av lokalt avancerade protokoll för att minska marginalengagemang och förbättra resectability.
4. Frånvaro av fjärrmetastaser vid datortomografi och PET-skanning och stadielaparoskopi (där så anges) före studiestart
5. Ingen tidigare terapi för GOA
6. Anses lämplig för operation av kirurgiskt/narkosteam

7. Tillräcklig benmärgsfunktion:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) >1,5x10-9/L
   • Vitt blodvärde >3x10-9/L
   • Blodplättar ≥100x10-9/L
   • Hemoglobin (Hb) >9g/dL (kan vara efter transfusion)
8. Adekvat njurfunktion: Kreatininclearance >50 ml/min eller uppmätt EDTA-clearance på ≥50ml/min. Om den beräknade kreatininclearancen är <60 ml/min krävs ett uppmätt EDTA-clearance. Om tillgängligt ska EDTA-clearance alltid ha företräde framför kreatininclearance.

9. Tillräcklig leverfunktion

   • Serumbilirubin <22 umol/L
   • ALT/AST ≤2,5x ULN

10. Tillräcklig koagulationsprofil

    • International Normalized Ratio (INR) < 1,5
    • Aktiverad protrombintid (APTT) < 1,5xULN
11. Patienter på oral antikoagulering rekommenderas att byta till lågmolekylärt heparin innan studiestart, för att vara berättigade
12. ECOG-prestandastatus 0 eller 1
13. Body Mass Index (BMI) ≤30
14. Patienten är lämplig att genomgå alla protokollutredningar och få all protokollbehandling baserat på bedömningen på kirurgiska och onkologiska klinikerna. Undertecknat och daterat dokument med informerat samtycke som anger att patienten (eller juridiskt godtagbar representant) har informerats om alla relevanta aspekter av prövningen före registreringen.
15. Vilja och förmåga att följa protokollet under studiens varaktighet inklusive schemalagda besök, undersökningar, undersökningar och behandlingsplaner

Exklusions kriterier:

Patienter är inte kvalificerade för prövningen om något av uteslutningskriterierna nedan är uppfyllda:

1. Alla kontraindikationer eller känd överkänslighetsreaktion mot något av studieläkemedlen, eller komponenter av folinsyra, oxaliplatin, 5FU eller docetaxel
2. Kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar (Grad ≥ 3 NCI CTCAE v 4.0), anamnes på anafylaxi eller okontrollerad astma (dvs 3 eller fler kännetecken av delvis kontrollerad astma)
3. Känd dihydropyrimidindehydrogenas (DPD) brist
4. Patienter som har fått kemoterapi, strålbehandling eller immunterapi för en tidigare malignitet
5. Alla tidigare maligniteter, med undantag för adekvat behandlad cervixcarcinom in situ eller lokaliserad icke-melanom hudcancer
6. Patienter som rekommenderas att ha strålbehandling som en del av rutinbehandlingen för deras GOA är inte berättigade
7. Alla immunbriststörningar

8. Alla aktiva, kända eller misstänkta autoimmuna sjukdomar som kan försämras när man får immunstimulerande medel, med följande undantag:

   • Patienter med diabetes typ I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasjukdom som inte behöver immunsuppressiv behandling är berättigade
   • Patienter som behöver hormonersättning med kortikosteroider är berättigade om steroiderna endast administreras i syfte att ersätta hormoner och i doser ≤10 mg (eller motsvarande) prednisolon per dag
   • Administrering av steroider via en väg som är känd för att resultera i minimal systemisk exponering (topisk, intranasal intraokulär eller inhalation) är acceptabelt
9. Tidigare organtransplantation, inklusive allogen stamcellstransplantation
10. Historik av inflammatorisk tarmsjukdom
11. Patienter med en historia av interstitiell lungsjukdom eller radiologiska tecken på lungfibros
12. Cerebrovaskulär sjukdom (inklusive övergående ischemiska attacker (TIA) och stroke) under föregående år

13. Kardiovaskulära sjukdomar enligt följande:

    • Hjärtinfarkt under föregående år
    • Allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering (till exempel ventrikulär takykardi, supraventrikulär takykardi eller förmaksflimmer med vilopuls > 110 slag per minut)
    • Instabil angina
    • Kongestiv hjärtarytmi (New York Heart Association Classification Class II eller högre)
14. Aktuella tecken eller symtom på andra allvarliga progressiva eller okontrollerade lever-, hematologiska, gastrointestinala, endokrina, respiratoriska eller hjärtsjukdomar än direkt relaterade till gastro-esofagealt adenokarcinom, som enligt utredarens åsikt kan försämra patientens tolerans för försöksbehandling eller förfaranden.
15. Större operation, större trauma eller öppen biopsi inom 28 dagar före registrering (exklusive stadielaparoskopi)
16. Bevis på blödande diates eller koagulopati
17. Aktivt icke-läkande sår, sår eller benfraktur som kräver behandling
18. Kända positiva tester för infektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit A- eller C-virus, akut eller kronisk aktiv hepatit B-infektion
19. Känd perifer neuropati > grad 1 (frånvaro av djupa senreflexer eftersom den enda neurologiska abnormiteten inte gör patienten olämplig)
20. Användning av levande försvagat vaccin inom 28 dagar efter påbörjad studieterapi, eller förväntan att ett levande försvagat vaccin kommer att krävas under studien
21. Graviditet/fertil ålder. Graviditet måste uteslutas med ett negativt serumgraviditetstest, inom 7 dagar före behandlingsstart, om risk för befruktning föreligger. Sexuellt aktiva kvinnliga patienter måste vara kirurgiskt sterila eller vara postmenopausala eller måste gå med på att använda mycket effektiv preventivmedel. Sexuellt aktiva manliga patienter måste vara kirurgiskt sterila eller måste gå med på att använda högeffektiv preventivmedel, det vill säga metoder med en misslyckandefrekvens på <1 % per år (se avsnitt 5.4 för fullständig definition och exempel på högeffektiv preventivmedel).
22. Amning-amning är kontraindicerat och måste avbrytas under hela försöket och i upp till 6 månader efteråt.
23. Alla patientspecifika faktorer som sannolikt kommer att störa efterlevnaden av prövningsspecifika procedurer eller behandling.