Studientitel: Perioperative Immun-Chemotherapie bei operablem Speiseröhren- und Magenkrebs (ICONIC)

Einschlusskriterien:

1. Männliche/weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren
2. Histologisch bestätigtes Adenokarzinom des Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder des Ösophagus (in diesem Protokoll als gastroösophageales Adenokarzinom (GOA) bezeichnet).
3. Ösophagus- und Magentumoren sollten im TNM7-Stadium T1-4 und N0-N2 sein, ohne Anzeichen von Fernmetastasen (M0), wenn der MDT glaubt, dass eine R0-Resektion nach präoperativer Chemotherapie erreicht werden kann.
4. Fehlen von Fernmetastasen im CT-Scan und PET-Scan und Staging-Laparoskopie (falls angegeben) vor Studieneintritt
5. Keine vorherige Therapie für GOA
6. Vom chirurgischen/anästhesiologischen Team als für die Operation geeignet erachtet

7. Ausreichende Knochenmarkfunktion:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,5 x 10-9/l
   • Weißes Blutbild >3x10-9/L
   • Blutplättchen ≥100x10-9/l
   • Hämoglobin (Hb) > 9 g/dL (kann nach der Transfusion auftreten)
8. Angemessene Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance von >50 ml/min oder gemessene EDTA-Clearance von ≥50 ml/min. Wenn die berechnete Kreatinin-Clearance < 60 ml/min beträgt, ist eine gemessene EDTA-Clearance erforderlich. Falls vorhanden, sollte die EDTA-Clearance immer Vorrang vor der Kreatinin-Clearance haben.

9. Ausreichende Leberfunktion

   • Serumbilirubin < 22 umol/l
   • ALT/AST ≤2,5x ULN

10. Angemessenes Gerinnungsprofil

    • International normalisiertes Verhältnis (INR) < 1,5
    • Aktivierte Prothrombinzeit (APTT) < 1,5 x ULN
11. Patienten unter oraler Antikoagulation wird empfohlen, vor Beginn der Studie auf niedermolekulares Heparin umzusteigen, um in Frage zu kommen
12. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
13. Body-Mass-Index (BMI) ≤30
14. Der Patient ist in der Lage, sich allen Protokolluntersuchungen zu unterziehen und alle Protokollbehandlungen basierend auf der Beurteilung in den chirurgischen und onkologischen Kliniken zu erhalten. Unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Patient (oder rechtlich zulässige Vertreter) vor der Aufnahme über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.
15. Bereitschaft und Fähigkeit, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich geplanter Besuche, Untersuchungen, Untersuchungen und Behandlungspläne

Ausschlusskriterien

Patienten sind nicht für die Studie geeignet, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist:

1. Jede Kontraindikation oder bekannte Überempfindlichkeitsreaktion auf eines der Studienmedikamente oder Bestandteile von Folinsäure, Oxaliplatin, 5FU oder Docetaxel
2. Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (Grad ≥ 3 NCI CTCAE v 4.0), Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder unkontrolliertes Asthma (d. h. 3 oder mehr Merkmale von teilweise kontrolliertem Asthma)
3. Bei bekanntem Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel müssen die Patienten als sicher erachtet werden, um entsprechend der identifizierten Mutation eine angemessene dosisangepasste 5-FU zu erhalten.
4. Patienten, die Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper oder andere Antikörper oder Medikamente erhalten haben, die speziell auf die Co-Stimulation oder den Kontrollpunkt von T-Zellen abzielen Wege
5. Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.
6. Patienten, denen eine Strahlentherapie als Teil der routinemäßigen Behandlung ihrer GOA empfohlen wird, sind nicht teilnahmeberechtigt
7. Jede Immunschwächekrankheit

8. Jede aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Anwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln) oder bei der eine Verschlechterung unter Avelumab erwartet wird, mit den folgenden Ausnahmen:

   • Patienten, die nur eine Hormonersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie (Dosen ≤ 10 mg – oder Äquivalent – ​​Prednisolon pro Tag) wegen Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz erhalten) sind geeignet.
   • Patienten mit Vitiligo oder Psoriasis, die keine immunsuppressive Behandlung benötigen, sind geeignet
   • Patienten, die einen Hormonersatz mit Kortikosteroiden benötigen, sind geeignet, wenn die Steroide nur zum Zweck des Hormonersatz verabreicht werden
   • Die Verabreichung von Steroiden über einen Weg, von dem bekannt ist, dass er zu einer minimalen systemischen Exposition führt (topisch, intranasal, intraokular oder Inhalation), ist akzeptabel. Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen z. CT-Kontrast sind ebenfalls akzeptabel
9. Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation

10. Geschichte der entzündlichen Darmerkrankung mit der folgenden Ausnahme:

    • Patienten mit Colitis ulcerosa in der Anamnese, die sich einer Kolektomie unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt

11. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung in der Vorgeschichte oder radiologischem Nachweis einer Lungenfibrose
12. Zerebrovaskuläre Erkrankung (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken (TIA) und Schlaganfälle) innerhalb des Vorjahres

13. Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie folgt:

    • Myokardinfarkt innerhalb des Vorjahres
    • Schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern (z. B. ventrikuläre Tachykardie, supraventrikuläre Tachykardie oder Vorhofflimmern mit einer Ruheherzfrequenz > 110 bpm)
    • Instabile Angina pectoris
    • Kongestive Herzrhythmusstörungen (New York Heart Association Klassifikation Klasse II oder höher)
14. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich (innerhalb des letzten Jahres) aktiver Suizidgedanken oder -verhalten
15. Aktuelle Anzeichen oder Symptome einer anderen schweren fortschreitenden oder unkontrollierten Leber-, hämatologischen, gastrointestinalen, endokrinen, respiratorischen oder kardialen Erkrankung, die nicht direkt mit dem gastroösophagealen Adenokarzinom in Zusammenhang stehen und die nach Meinung des Prüfarztes die Toleranz des Patienten gegenüber der Studienbehandlung oder den Verfahren beeinträchtigen könnten.
16. Größere Operation, schweres Trauma oder offene Biopsie innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung (ohne Staging-Laparoskopie)
17. Hinweise auf blutende Diathese oder Koagulopathie
18. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch, die eine Therapie erfordern
19. Bekannte positive Tests auf eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
20. Aktive Infektion mit Hepatitis A, B oder C. Wenn eine Hepatitis-Infektion in der Vorgeschichte behandelt und ausgeheilt wurde, muss nachgewiesen werden, dass die Krankheit derzeit nicht aktiv ist.
21. Bekannte periphere Neuropathie > Grad 1 (Fehlen tiefer Sehnenreflexe als einzige neurologische Anomalie macht den Patienten nicht ungeeignet)
22. Verwendung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studientherapie oder Erwartung, dass während der Studie ein attenuierter Lebendimpfstoff erforderlich sein wird
23. Schwangerschaft/im gebärfähigen Alter. Eine Schwangerschaft muss mit einem negativen Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Therapie ausgeschlossen werden, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht. Sexuell aktive Patientinnen müssen chirurgisch steril oder postmenopausal sein oder einer hochwirksamen Empfängnisverhütung zustimmen. Sexuell aktive männliche Patienten müssen chirurgisch steril sein oder sich bereit erklären, hochwirksame Verhütungsmittel anzuwenden, d. h. Methoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr (siehe Abschnitt 5.4 für eine vollständige Definition und Beispiele hochwirksamer Verhütungsmittel). Stillzeit – Stillen ist kontraindiziert und muss für die Dauer der Studie und für mindestens 1 Monat nach der letzten Avelumab-Dosis unterbrochen werden.
24. Alle patientenspezifischen Faktoren, die wahrscheinlich die Einhaltung studienspezifischer Verfahren oder Behandlungen beeinträchtigen.