Título do estudo: Imunoquimioterapia perioperatória em câncer esofágico e gástrico operável (ICONIC)

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino/feminino com idade ≥18 anos
2. Gástrico confirmado histologicamente, junção gastroesofágica ou adenocarcinoma esofágico (referido como adenocarcinoma gastroesofágico (GOA) neste protocolo).
3. Tumores esofágicos e gástricos devem ser TNM7 estágio T1-3 e N0-N2, sem evidência de metástases distantes (M0) onde o MDT acredita que uma ressecção R0 pode ser alcançada no início. Os tumores T4 serão excluídos devido à variável necessidade de prolongar a quimioterapia pré-operatória ou quimiorradioterapia como parte do protocolo localmente avançado para reduzir o envolvimento da margem e melhorar a ressecabilidade.
4. Ausência de metástases distantes na tomografia computadorizada e tomografia computadorizada e laparoscopia de estadiamento (quando indicado) antes da entrada no estudo
5. Nenhuma terapia anterior para GOA
6. Considerado apto para cirurgia pela equipe cirúrgica/anestésica

7. Função adequada da medula óssea:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >1,5x10-9/L
   • Contagem de glóbulos brancos >3x10-9/L
   • Plaquetas ≥100x10-9/L
   • Hemoglobina (Hb) >9g/dL (pode ser pós-transfusão)
8. Função renal adequada: Depuração de creatinina de >50ml/min ou depuração de EDTA medida de ≥50ml/min. Se a depuração de creatinina calculada for <60ml/min, então é necessária uma depuração de EDTA medida. Se disponível, a depuração de EDTA deve sempre ter precedência sobre a depuração de creatinina.

9. Função hepática adequada

   • Bilirrubina sérica <22 umol/L
   • ALT/AST ≤2,5x LSN

10. Perfil de coagulação adequado

    • Razão Normalizada Internacional (INR) < 1,5
    • Tempo de Protrombina Ativada (APTT) < 1,5xULN
11. Os pacientes em anticoagulação oral são aconselhados a mudar para heparina de baixo peso molecular antes da entrada no estudo, para serem elegíveis
12. Status de desempenho ECOG 0 ou 1
13. Índice de Massa Corporal (IMC) ≤30
14. O paciente está apto para passar por todas as investigações do protocolo e receber todo o tratamento do protocolo com base na avaliação nas clínicas cirúrgica e oncológica. Documento de consentimento informado assinado e datado indicando que o paciente (ou representante legalmente aceitável) foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo antes da inscrição.
15. Vontade e capacidade de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo visitas agendadas, exames, investigações e planos de tratamento

Critério de exclusão:

Os pacientes não são elegíveis para o estudo se algum dos critérios de exclusão abaixo for atendido:

1. Qualquer contraindicação ou reação de hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou componentes do ácido folínico, oxaliplatina, 5FU ou docetaxel
2. Reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais (Grau ≥ 3 NCI CTCAE v 4.0), qualquer história de anafilaxia ou asma não controlada (ou seja, 3 ou mais características de asma parcialmente controlada)
3. Deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase (DPD)
4. Pacientes que receberam quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia para uma malignidade anterior
5. Qualquer malignidade anterior, com exceção de carcinoma cervical in situ adequadamente tratado ou câncer de pele não melanoma localizado
6. Pacientes recomendados para radioterapia como parte do tratamento de rotina para sua GOA não são elegíveis
7. Qualquer distúrbio de imunodeficiência

8. Qualquer doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita que possa piorar ao receber agente imunoestimulante, com as seguintes exceções:

   • Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis
   • Os pacientes que necessitam de reposição hormonal com corticosteróides são elegíveis se os esteróides forem administrados apenas para fins de reposição hormonal e em doses ≤10mg (ou equivalente) de prednisolona por dia
   • A administração de esteróides por uma via conhecida por resultar em exposição sistêmica mínima (tópica, intranasal intra-ocular ou inalação) é aceitável
9. Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco
10. Histórico de doença inflamatória intestinal
11. Pacientes com história de doença pulmonar intersticial ou evidência radiológica de fibrose pulmonar
12. Doença cerebrovascular (incluindo ataques isquêmicos transitórios (AIT) e acidentes vasculares cerebrais) no ano anterior

13. Doenças cardiovasculares como:

    • Infarto do miocárdio no último ano
    • Arritmia cardíaca grave que requer medicação (por exemplo, taquicardia ventricular, taquicardia supraventricular ou fibrilação atrial com frequência cardíaca em repouso > 110bpm)
    • angina instável
    • Arritmia cardíaca congestiva (Classificação da New York Heart Association Classe II ou superior)
14. Sinais ou sintomas atuais de qualquer outra doença hepática, hematológica, gastrointestinal, endócrina, respiratória ou cardíaca grave, progressiva ou descontrolada, que não esteja diretamente relacionada ao adenocarcinoma gastroesofágico, que, na opinião do investigador, possa prejudicar a tolerância do sujeito ao tratamento experimental ou procedimentos.
15. Grande cirurgia, grande trauma ou biópsia aberta dentro de 28 dias antes do registro (não incluindo laparoscopia de estadiamento)
16. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia
17. Ferida ativa que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea que requer terapia
18. Testes positivos conhecidos para infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite A ou C, infecção ativa aguda ou crônica por hepatite B
19. Neuropatia periférica conhecida > grau 1 (ausência de reflexos tendinosos profundos como a única anormalidade neurológica não torna o paciente inelegível)
20. Uso de vacina viva atenuada dentro de 28 dias após o início da terapia do estudo, ou antecipação de que uma vacina viva atenuada será necessária durante o estudo
21. Gravidez/potencial para engravidar. A gravidez deve ser excluída com um teste de gravidez sérico negativo, dentro de 7 dias antes do início da terapia, se houver risco de concepção. Pacientes do sexo feminino sexualmente ativas devem ser cirurgicamente estéreis ou estar na pós-menopausa ou devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes. Os doentes do sexo masculino sexualmente ativos devem ser cirurgicamente estéreis ou devem concordar em utilizar contraceção altamente eficaz, ou seja, métodos com uma taxa de insucesso <1% por ano (ver secção 5.4 para definição completa e exemplos de contraceção altamente eficaz).
22. Aleitamento – o aleitamento materno é contra-indicado e deve ser descontinuado durante o estudo e até 6 meses depois.
23. Quaisquer fatores específicos do paciente que possam interferir na adesão aos procedimentos ou tratamentos específicos do estudo.