Název studie: Perioperační imunochemoterapie u operovatelného karcinomu jícnu a žaludku (ICONIC)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti muži/ženy ve věku ≥ 18 let
2. Histologicky potvrzený žaludeční, gastroezofageální junkce nebo adenokarcinom jícnu (v tomto protokolu označovaný jako gastroezofageální adenokarcinom (GOA)).
3. Nádory jícnu a žaludku by měly být TNM7 stadia T1-3 a N0-N2, bez známek vzdálených metastáz (M0), kde se MDT domnívá, že na počátku lze dosáhnout resekce R0. Nádory T4 budou vyloučeny z důvodu různé potřeby prodloužit předoperační chemoterapii nebo chemoradioterapii jako součást lokálně pokročilého protokolu, aby se snížilo postižení okrajů a zlepšila se resekabilita.
4. Absence vzdálených metastáz na CT a PET vyšetření a stagingové laparoskopii (tam, kde je to indikováno) před vstupem do studie
5. Žádná předchozí léčba GOA
6. Je považován za vhodný pro operaci chirurgickým/anestetickým týmem

7. Přiměřená funkce kostní dřeně:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >1,5x10-9/l
   • Počet bílých krvinek >3x10-9/l
   • Krevní destičky ≥100x10-9/l
   • Hemoglobin (Hb) > 9 g/dl (může být po transfuzi)
8. Přiměřená funkce ledvin: Clearance kreatininu >50 ml/min nebo naměřená clearance EDTA ≥50 ml/min. Pokud je vypočtená clearance kreatininu < 60 ml/min, je nutné změřit clearance EDTA. Pokud je k dispozici, měla by mít clearance EDTA vždy přednost před clearance kreatininu.

9. Přiměřená funkce jater

   • Sérový bilirubin <22 umol/l
   • ALT/AST ≤2,5x ULN

10. Adekvátní koagulační profil

    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5
    • Aktivovaný protrombinový čas (APTT) < 1,5xULN
11. Pacientům na perorální antikoagulaci se doporučuje, aby před vstupem do studie přešli na nízkomolekulární heparin, aby byli způsobilí
12. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
13. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≤30
14. Pacient je způsobilý podstoupit všechna protokolární vyšetření a podstoupit veškerou protokolární léčbu na základě posouzení na chirurgické a onkologické klinice. Podepsaný a datovaný dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že pacient (nebo právně přijatelný zástupce) byl před zařazením informován o všech souvisejících aspektech studie.
15. Ochota a schopnost dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně plánovaných návštěv, vyšetření, vyšetření a léčebných plánů

Kritéria vyloučení:

Pacienti nejsou způsobilí pro studii, pokud jsou splněna některá z níže uvedených kritérií vyloučení:

1. Jakákoli kontraindikace nebo známá reakce přecitlivělosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo složek kyseliny folinové, oxaliplatiny, 5FU nebo docetaxelu
2. Známé těžké hypersenzitivní reakce na monoklonální protilátky (stupeň ≥ 3 NCI CTCAE v 4.0), jakákoliv anamnéza anafylaxe nebo nekontrolované astma (tj. 3 nebo více příznaků částečně kontrolovaného astmatu)
3. Známý nedostatek dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD).
4. Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, radioterapii nebo imunoterapii pro předchozí maligní onemocnění
5. Jakákoli předchozí malignita, s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku in situ nebo lokalizovaného nemelanomového karcinomu kůže
6. Pacienti, kterým je doporučena radioterapie jako součást rutinní léčby jejich GOA, nejsou způsobilí
7. Jakákoli porucha imunodeficience

8. Jakékoli aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění, které by se mohlo zhoršit po podání imunostimulační látky, s následujícími výjimkami:

   • Vhodné jsou pacienti s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu
   • Pacienti vyžadující hormonální substituci kortikosteroidy jsou způsobilí, pokud jsou steroidy podávány pouze za účelem hormonální substituce a v dávkách ≤10 mg (nebo ekvivalentu) prednisolonu denně
   • Podání steroidů cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici (lokální, intranazální, intraokulární nebo inhalační), je přijatelné
9. Předchozí transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk
10. Zánětlivé onemocnění střev v anamnéze
11. Pacienti s anamnézou intersticiálního plicního onemocnění nebo radiologickým průkazem plicní fibrózy
12. Cerebrovaskulární onemocnění (včetně tranzitorních ischemických atak (TIA) a mrtvice) v předchozím roce

13. Kardiovaskulární onemocnění takto:

    • Infarkt myokardu v předchozím roce
    • Závažná srdeční arytmie vyžadující léky (například ventrikulární tachykardie, supraventrikulární tachykardie nebo fibrilace síní s klidovou srdeční frekvencí > 110 tepů za minutu)
    • Nestabilní angina pectoris
    • Městnavá srdeční arytmie (klasifikace New York Heart Association Class II nebo vyšší)
14. Současné známky nebo příznaky jakéhokoli jiného závažného progresivního nebo nekontrolovaného jaterního, hematologického, gastrointestinálního, endokrinního, respiračního nebo srdečního onemocnění jiného než přímo souvisejícího s gastroezofageálním adenokarcinomem, které by podle názoru zkoušejícího mohlo zhoršit toleranci subjektu ke zkušební léčbě nebo postupy.
15. Velký chirurgický zákrok, velké trauma nebo otevřená biopsie do 28 dnů před registrací (nezahrnuje stagingovou laparoskopii)
16. Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie
17. Aktivní nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti vyžadující terapii
18. Známé pozitivní testy na infekci virem lidské imunodeficience (HIV), virus hepatitidy A nebo C, akutní nebo chronickou aktivní infekci hepatitidy B
19. Známá periferní neuropatie > stupeň 1 (absence hlubokých šlachových reflexů jako jediná neurologická abnormalita neznamená, že pacient není způsobilý)
20. Použití živé atenuované vakcíny do 28 dnů od zahájení studijní terapie nebo očekávání, že během studie bude vyžadována živá oslabená vakcína
21. Těhotenství/potenciální plodnost. Pokud existuje riziko početí, musí být vyloučeno těhotenství s negativním těhotenským testem v séru do 7 dnů před zahájením léčby. Sexuálně aktivní pacientky musí být chirurgicky sterilní nebo postmenopauzální nebo musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce. Sexuálně aktivní mužští pacienti musí být chirurgicky sterilní nebo musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce, tj. metod s mírou selhání < 1 % ročně (úplnou definici a příklady vysoce účinné antikoncepce viz bod 5.4).
22. Kojení – kojení je kontraindikováno a musí být přerušeno po dobu trvání studie a až 6 měsíců poté.
23. Jakékoli faktory specifické pro pacienta, které pravděpodobně interferují s dodržováním postupů nebo léčby specifických pro studii.