Studietitel: Perioperativ immuno-kemoterapi ved operabel esophageal and gastric cancer (ICONIC)

Inklusionskriterier:

1. Mandlige/kvindelige patienter i alderen ≥18 år
2. Histologisk bekræftet gastrisk, gastro-oesophageal junction eller oesophageal adenocarcinom (benævnt gastro-oesophageal adenocarcinoma (GOA) i denne protokol).
3. Øsofagus- og gastriske tumorer bør være TNM7-stadium T1-4 og N0-N2, uden tegn på fjernmetastaser (M0), hvor MDT mener, at en R0-resektion kan opnås efter præoperativ kemoterapi.
4. Fravær af fjernmetastaser på CT-scanning og PET-scanning og iscenesættelse af laparoskopi (hvor angivet) før studiestart
5. Ingen forudgående terapi for GOA
6. Anses for egnet til operation af kirurgisk/anæstesiteam

7. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) >1,5x10-9/L
   • Hvidt blodtal >3x10-9/L
   • Blodplader ≥100x10-9/L
   • Hæmoglobin (Hb) >9g/dL (kan være post-transfusion)
8. Tilstrækkelig nyrefunktion: Kreatininclearance på >50ml/min eller målt EDTA-clearance på ≥50ml/min. Hvis den beregnede kreatininclearance er <60 ml/min, er en målt EDTA-clearance påkrævet. Hvis tilgængelig, bør EDTA-clearance altid have forrang frem for kreatinin-clearance.

9. Tilstrækkelig leverfunktion

   • Serumbilirubin <22 umol/L
   • ALT/AST ≤2,5x ULN

10. Tilstrækkelig koagulationsprofil

    • International Normalized Ratio (INR) < 1,5
    • Aktiveret protrombintid (APTT) < 1,5xULN
11. Patienter på oral antikoagulering rådes til at skifte til lavmolekylært heparin før studiestart for at være berettiget
12. ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1
13. Body Mass Index (BMI) ≤30
14. Patienten er egnet til at gennemgå alle protokolundersøgelser og modtage al protokolbehandling baseret på vurderingen på de kirurgiske og onkologiske klinikker. Underskrevet og dateret informeret samtykkedokument, der angiver, at patienten (eller juridisk acceptabel repræsentant) er blevet informeret om alle de relevante aspekter af forsøget før tilmelding.
15. Vilje og evne til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder planlagte besøg, undersøgelser, undersøgelser og behandlingsplaner

Eksklusionskriterier

Patienter er ikke kvalificerede til forsøget, hvis nogen af ​​nedenstående eksklusionskriterier er opfyldt:

1. Enhver kontraindikation eller kendt overfølsomhedsreaktion over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne eller komponenter af Folinsyre, Oxaliplatin, 5FU eller Docetaxel
2. Kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (grad ≥ 3 NCI CTCAE v 4.0), enhver historie med anafylaksi eller ukontrolleret astma (dvs. 3 eller flere træk ved delvist kontrolleret astma)
3. Hvis kendt dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) mangel, skal patienter anses for sikre til at modtage passende dosisjusteret 5-FU i henhold til den identificerede mutation.
4. Patienter, der har modtaget anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T-celle co-stimulering eller checkpoint veje
5. Tidligere malignitet aktiv inden for de foregående 3 år bortset fra lokalt helbredelige kræftformer, som tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst.
6. Patienter, der anbefales at få strålebehandling som en del af rutinemæssig behandling af deres GOA, er ikke berettigede
7. Enhver immundefekt lidelse

8. Enhver aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler) eller forventes at forværres ved behandling med avelumab, med følgende undtagelser:

   • Patienter, der kun får hormonsubstitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi (doser ≤10 mg - eller tilsvarende - af prednisolon pr. dag) for binyrebarkinsufficiens eller hypofyseinsufficiens) er kvalificerede.
   • Patienter med vitiligo eller psoriasis, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede
   • Patienter, der har behov for hormonerstatning med kortikosteroider, er berettigede, hvis steroiderne kun administreres med det formål at hormonal erstatning
   • Administration af steroider ad en vej, der vides at resultere i minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal intraokulær eller inhalation) er acceptabel. Steroider som præmedicin til overfølsomhedsreaktioner f.eks. CT-kontrast er også acceptable
9. Tidligere organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation

10. Anamnese med inflammatorisk tarmsygdom med følgende undtagelse:

    • Patienter med en historie med colitis ulcerosa, som har fået foretaget en kolektomi, er berettigede

11. Patienter med en historie med interstitiel lungesygdom eller radiologiske tegn på lungefibrose
12. Cerebrovaskulær sygdom (herunder forbigående iskæmiske anfald (TIA) og slagtilfælde) inden for det foregående år

13. Hjerte-kar-sygdomme som følger:

    • Myokardieinfarkt inden for det foregående år
    • Alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin (for eksempel ventrikulær takykardi, supraventrikulær takykardi eller atrieflimren med en hvilepuls > 110 bpm)
    • Ustabil angina
    • Kongestiv hjertearytmi (New York Heart Association Classification Class II eller højere)
14. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) aktive selvmordstanker eller -adfærd
15. Aktuelle tegn eller symptomer på andre alvorlige progressive eller ukontrollerede lever-, hæmatologiske, gastrointestinale, endokrine, respiratoriske eller hjertesygdomme end direkte relateret til gastroøsofagealt adenokarcinom, som efter investigatorens mening kan forringe forsøgspersonens tolerance over for forsøgsbehandling eller -procedurer.
16. Større operation, større traumer eller åben biopsi inden for 28 dage før registrering (ikke inklusiv stadielaparoskopi)
17. Tegn på blødende diatese eller koagulopati
18. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi, ikke-helende sår, ulcus eller knoglebrud, der kræver terapi
19. Kendte positive tests for human immundefektvirus (HIV) infektion
20. Aktiv Hepatitis A, B eller C infektion. Hvis der er en tidligere historie med hepatitisinfektion, som er blevet behandlet og ryddet, skal der være bevis for, at sygdommen ikke er aktiv i øjeblikket.
21. Kendt perifer neuropati > grad 1 (fravær af dybe senereflekser, da den eneste neurologiske abnormitet ikke gør patienten uegnet)
22. Brug af levende svækket vaccine inden for 28 dage efter påbegyndelse af studiebehandlingen eller forventning om, at en levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen
23. Graviditet/af den fødedygtige alder. Graviditet skal udelukkes med en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af behandlingen, hvis der er risiko for befrugtning. Seksuelt aktive kvindelige patienter skal være kirurgisk sterile eller være postmenopausale eller skal acceptere at bruge højeffektiv prævention. Seksuelt aktive mandlige patienter skal være kirurgisk sterile eller skal acceptere at bruge højeffektiv prævention, dvs. metoder med en fejlrate på <1 % om året (se afsnit 5.4 for fuldstændig definition og eksempler på højeffektiv prævention). Amning-amning er kontraindiceret og skal seponeres under forsøgets varighed og i mindst 1 måned efter den sidste dosis Avelumab.
24. Alle patientspecifikke faktorer, som sandsynligvis vil forstyrre overholdelse af forsøgsspecifikke procedurer eller behandling.