Título del estudio: Inmunoquimioterapia perioperatoria en el cáncer de esófago y gástrico operable (ICONIC)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes masculinos/femeninos de ≥18 años
2. Adenocarcinoma gástrico, de unión gastroesofágica o esofágico confirmado histológicamente (denominado adenocarcinoma gastroesofágico (GOA) en este protocolo).
3. Los tumores esofágicos y gástricos deben estar en estadio TNM7 T1-4 y N0-N2, sin evidencia de metástasis a distancia (M0) donde el MDT cree que se puede lograr una resección R0 después de la quimioterapia preoperatoria.
4. Ausencia de metástasis a distancia en la tomografía computarizada, la tomografía por emisión de positrones y la laparoscopia de estadificación (cuando esté indicada) antes del ingreso al estudio
5. Sin tratamiento previo para GOA
6. Considerado apto para la cirugía por el equipo quirúrgico/anestésico

7. Función adecuada de la médula ósea:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1,5x10-9/L
   • Recuento de glóbulos blancos >3x10-9/L
   • Plaquetas ≥100x10-9/L
   • Hemoglobina (Hb) >9g/dL (puede ser post-transfusión)
8. Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina > 50 ml/min o aclaramiento de EDTA medido ≥ 50 ml/min. Si el aclaramiento de creatinina calculado es <60 ml/min, se requiere un aclaramiento de EDTA medido. Si está disponible, el aclaramiento de EDTA siempre debe tener prioridad sobre el aclaramiento de creatinina.

9. Función hepática adecuada

   • Bilirrubina sérica <22 umol/L
   • ALT/AST ≤2,5x LSN

10. Perfil de coagulación adecuado

    • Razón Internacional Normalizada (INR) < 1.5
    • Tiempo de protrombina activada (APTT) < 1,5xULN
11. Se recomienda a los pacientes con anticoagulación oral que cambien a heparina de bajo peso molecular antes de ingresar al estudio, para ser elegibles
12. Estado funcional ECOG 0 o 1
13. Índice de masa corporal (IMC) ≤30
14. El paciente está apto para someterse a todas las investigaciones del protocolo y recibir todo el tratamiento del protocolo basado en la evaluación en las clínicas quirúrgicas y oncológicas. Documento de consentimiento informado firmado y fechado que indique que el paciente (o representante legalmente aceptable) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del ensayo antes de la inscripción.
15. Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluidas las visitas programadas, los exámenes, las investigaciones y los planes de tratamiento.

Criterio de exclusión

Los pacientes no son elegibles para el ensayo si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión:

1. Cualquier contraindicación o reacción de hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o componentes del ácido folínico, oxaliplatino, 5FU o docetaxel
2. Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a los anticuerpos monoclonales (Grado ≥ 3 NCI CTCAE v 4.0), cualquier antecedente de anafilaxia o asma no controlada (es decir, 3 o más características de asma parcialmente controlada)
3. Si se conoce una deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), se debe considerar que los pacientes son seguros para recibir 5-FU con la dosis ajustada adecuada de acuerdo con la mutación identificada.
4. Pacientes que hayan recibido anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación o punto de control de las células T caminos
5. Neoplasia maligna previa activa en los 3 años anteriores, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se curaron, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.
6. Los pacientes recomendados para recibir radioterapia como parte del manejo de rutina para su GOA no son elegibles
7. Cualquier trastorno de inmunodeficiencia

8. Cualquier enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores) o que se espera que empeore al recibir avelumab, con las siguientes excepciones:

   • Los pacientes que solo reciben terapia de reemplazo hormonal (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos (dosis ≤10 mg, o equivalente, de prednisolona por día) para insuficiencia suprarrenal o pituitaria) son elegibles.
   • Son elegibles los pacientes con vitíligo o psoriasis que no requieran tratamiento inmunosupresor
   • Los pacientes que requieren reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo con el propósito de reemplazo hormonal.
   • Es aceptable la administración de esteroides a través de una vía que se sabe que produce una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intraocular o por inhalación). Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad, p. TAC de contraste también son aceptables
9. Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre

10. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal con la siguiente excepción:

    • Los pacientes con antecedentes de colitis ulcerosa que se han sometido a una colectomía son elegibles

11. Pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o evidencia radiológica de fibrosis pulmonar
12. Enfermedad cerebrovascular (incluidos ataques isquémicos transitorios (AIT) y accidentes cerebrovasculares) en el año anterior

13. Enfermedades cardiovasculares de la siguiente manera:

    • Infarto de miocardio en el año anterior
    • Arritmia cardíaca grave que requiere medicación (por ejemplo, taquicardia ventricular, taquicardia supraventricular o fibrilación auricular con una frecuencia cardíaca en reposo > 110 lpm)
    • angina inestable
    • Arritmia cardíaca congestiva (clasificación de la New York Heart Association clase II o superior)
14. Otras afecciones médicas o psiquiátricas agudas o crónicas graves, incluida la ideación o el comportamiento suicida activo reciente (en el último año)
15. Signos o síntomas actuales de cualquier otra enfermedad hepática, hematológica, gastrointestinal, endocrina, respiratoria o cardíaca grave, progresiva o no controlada, que no esté directamente relacionada con el adenocarcinoma gastroesofágico, que, en opinión del investigador, podría afectar la tolerancia del sujeto al tratamiento o los procedimientos del ensayo.
16. Cirugía mayor, traumatismo mayor o biopsia abierta dentro de los 28 días anteriores al registro (sin incluir la laparoscopia de estadificación)
17. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía
18. Infección activa que requiere terapia sistémica, herida que no cicatriza, úlcera o fractura ósea que requiere terapia
19. Pruebas positivas conocidas para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
20. Infección activa por hepatitis A, B o C. Si existe un historial previo de infección por hepatitis que ha sido tratada y eliminada, debe existir evidencia de que la enfermedad no está actualmente activa.
21. Neuropatía periférica conocida > grado 1 (ausencia de reflejos tendinosos profundos como única anomalía neurológica que no hace que el paciente no sea elegible)
22. Uso de vacuna viva atenuada dentro de los 28 días posteriores al inicio de la terapia del estudio, o anticipación de que se requerirá una vacuna viva atenuada durante el estudio
23. Embarazo/en edad fértil. Se debe excluir el embarazo con una prueba de embarazo en suero negativa, dentro de los 7 días antes del inicio de la terapia, si existe el riesgo de concepción. Las pacientes sexualmente activas deben estar estériles quirúrgicamente o ser posmenopáusicas o deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos altamente efectivos. Los pacientes varones sexualmente activos deben ser estériles quirúrgicamente o deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos, es decir, métodos con una tasa de falla de <1% por año (consulte la sección 5.4 para obtener una definición completa y ejemplos de métodos anticonceptivos altamente efectivos). Lactancia: el amamantamiento está contraindicado y debe suspenderse durante la duración del ensayo y durante al menos 1 mes después de la última dosis de Avelumab.
24. Cualquier factor específico del paciente que pueda interferir con el cumplimiento de los procedimientos o tratamientos específicos del ensayo.