Titolo dello studio: Immunochemioterapia perioperatoria nel carcinoma esofageo e gastrico operabile (ICONIC)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti maschi/femmine di età ≥18 anni
2. Adenocarcinoma gastrico, gastro-esofageo o esofageo confermato istologicamente (indicato come adenocarcinoma gastro-esofageo (GOA) in questo protocollo).
3. I tumori esofagei e gastrici devono essere in stadio TNM7 T1-4 e N0-N2, senza evidenza di metastasi a distanza (M0) in cui l'MDT ritiene che una resezione R0 possa essere raggiunta dopo la chemioterapia preoperatoria.
4. Assenza di metastasi a distanza alla TAC e alla PET e laparoscopia di stadiazione (dove indicata) prima dell'ingresso nello studio
5. Nessuna precedente terapia per GOA
6. Considerato idoneo per l'intervento chirurgico da parte del team chirurgico/anestetico

7. Adeguata funzionalità del midollo osseo:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1,5x10-9/L
   • Conta dei globuli bianchi >3x10-9/L
   • Piastrine ≥100x10-9/L
   • Emoglobina (Hb) >9g/dL (può essere post-trasfusionale)
8. Funzionalità renale adeguata: clearance della creatinina >50 ml/min o clearance dell'EDTA misurata >50 ml/min. Se la clearance della creatinina calcolata è <60 ml/min, è necessaria una clearance dell'EDTA misurata. Se disponibile, l'autorizzazione dell'EDTA dovrebbe sempre avere la precedenza sull'autorizzazione della creatinina.

9. Adeguata funzionalità epatica

   • Bilirubina sierica <22 umol/L
   • ALT/AST ≤2,5x ULN

10. Profilo coagulativo adeguato

    • Rapporto normalizzato internazionale (INR) < 1,5
    • Tempo di protrombina attivata (APTT) < 1,5xULN
11. Si consiglia ai pazienti in terapia anticoagulante orale di passare all'eparina a basso peso molecolare prima dell'ingresso nello studio, per essere idonei
12. Performance status ECOG 0 o 1
13. Indice di massa corporea (BMI) ≤30
14. Il paziente è idoneo a sottoporsi a tutte le indagini del protocollo e ricevere tutto il trattamento del protocollo in base alla valutazione nelle cliniche chirurgiche e oncologiche. Documento di consenso informato firmato e datato indicante che il paziente (o un rappresentante legalmente riconosciuto) è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti della sperimentazione prima dell'arruolamento.
15. Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo per la durata dello studio, comprese visite programmate, esami, indagini e piani di trattamento

Criteri di esclusione

I pazienti non sono idonei per lo studio se uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione è soddisfatto:

1. Qualsiasi controindicazione o reazione di ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o componenti di acido folinico, oxaliplatino, 5FU o docetaxel
2. Reazioni note di ipersensibilità grave agli anticorpi monoclonali (grado ≥ 3 NCI CTCAE v 4.0), anamnesi di anafilassi o asma non controllato (ovvero 3 o più caratteristiche di asma parzialmente controllato)
3. Se il deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD) è noto, i pazienti devono essere considerati sicuri per ricevere l'appropriato dosaggio di 5-FU aggiustato in base alla mutazione identificata.
4. Pazienti che hanno ricevuto anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione o checkpoint delle cellule T percorsi
5. Tumore maligno attivo nei 3 anni precedenti, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.
6. I pazienti a cui è stato raccomandato di sottoporsi a radioterapia come parte della gestione di routine per la loro GOA non sono idonei
7. Qualsiasi disturbo da immunodeficienza

8. Qualsiasi malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori) o che si prevede possa peggiorare durante il trattamento con avelumab, con le seguenti eccezioni:

   • I pazienti che ricevono solo terapia ormonale sostitutiva (p. es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi (dosi ≤10 mg - o equivalenti - di prednisolone al giorno) per insufficienza surrenalica o ipofisaria) sono ammissibili.
   • Sono ammissibili i pazienti con vitiligine o psoriasi che non richiedono trattamento immunosoppressivo
   • I pazienti che richiedono la sostituzione ormonale con corticosteroidi sono ammissibili se gli steroidi vengono somministrati solo a scopo di sostituzione ormonale
   • La somministrazione di steroidi attraverso una via nota per provocare un'esposizione sistemica minima (topica, intranasale intraoculare o inalazione) è accettabile. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità, ad es. Anche il contrasto CT è accettabile
9. Precedente trapianto di organi, compreso il trapianto allogenico di cellule staminali

10. Storia di malattia infiammatoria intestinale con la seguente eccezione:

    • Sono ammissibili i pazienti con una storia di colite ulcerosa che hanno subito una colectomia

11. Pazienti con una storia di malattia polmonare interstiziale o evidenza radiologica di fibrosi polmonare
12. Malattie cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori (TIA) e ictus) nell'anno precedente

13. Malattie cardiovascolari come segue:

    • Infarto del miocardio nell'anno precedente
    • Aritmia cardiaca grave che richiede farmaci (ad esempio, tachicardia ventricolare, tachicardia sopraventricolare o fibrillazione atriale con una frequenza cardiaca a riposo > 110 bpm)
    • Angina instabile
    • Aritmia cardiaca congestizia (Classificazione New York Heart Association Classe II o superiore)
14. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche o condizioni psichiatriche inclusa ideazione o comportamento suicidario attivo recente (nell'ultimo anno)
15. Segni o sintomi attuali di qualsiasi altra grave malattia epatica, ematologica, gastrointestinale, endocrina, respiratoria o cardiaca progressiva o incontrollata diversa da quella direttamente correlata all'adenocarcinoma gastroesofageo, che secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la tolleranza del soggetto al trattamento o alle procedure di prova.
16. Chirurgia maggiore, trauma maggiore o biopsia aperta entro 28 giorni prima della registrazione (esclusa laparoscopia di stadiazione)
17. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia
18. Infezione attiva che richiede terapia sistemica, ferita che non guarisce, ulcera o frattura ossea che richiede terapia
19. Test positivi noti per l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
20. Infezione attiva da epatite A, B o C. Se c'è una precedente storia di infezione da epatite che è stata trattata e risolta, ci deve essere la prova che la malattia non è attualmente attiva.
21. Neuropatia periferica nota > grado 1 (assenza di riflessi tendinei profondi poiché l'unica anomalia neurologica non rende il paziente non idoneo)
22. Uso di vaccino vivo attenuato entro 28 giorni dall'inizio della terapia in studio, o anticipazione che sarà richiesto un vaccino vivo attenuato durante lo studio
23. Gravidanza/potenziale fertile. La gravidanza deve essere esclusa con un test di gravidanza su siero negativo, entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia, se esiste il rischio di concepimento. Le pazienti di sesso femminile sessualmente attive devono essere chirurgicamente sterili o essere in postmenopausa o devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace. I pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono essere chirurgicamente sterili o devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace, vale a dire metodi con un tasso di fallimento <1% all'anno (vedere paragrafo 5.4 per la definizione completa ed esempi di contraccezione altamente efficace). L'allattamento al seno è controindicato e deve essere interrotto per la durata dello studio e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose di Avelumab.
24. Eventuali fattori specifici del paziente che potrebbero interferire con la compliance delle procedure o del trattamento specifici dello studio.