Titre de l'étude : Immuno-chimiothérapie périopératoire dans le cancer de l'œsophage et de l'estomac opérable (ICONIC)

Critère d'intégration:

1. Patients masculins/féminins âgés de ≥ 18 ans
2. Jonction gastrique, gastro-œsophagienne ou adénocarcinome de l'œsophage confirmé histologiquement (appelé adénocarcinome gastro-œsophagien (GOA) dans ce protocole).
3. Les tumeurs oesophagiennes et gastriques doivent être de stade TNM7 T1-4 et N0-N2, sans signe de métastases à distance (M0) où le MDT pense qu'une résection R0 peut être réalisée après une chimiothérapie préopératoire.
4. Absence de métastases à distance sur la tomodensitométrie et la TEP et la laparoscopie de mise en scène (le cas échéant) avant l'entrée à l'étude
5. Aucun traitement antérieur pour GOA
6. Considéré apte à la chirurgie par l'équipe chirurgicale/anesthésique

7. Fonction adéquate de la moelle osseuse :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1,5 x 10-9/L
   • Numération leucocytaire >3x10-9/L
   • Plaquettes ≥100x10-9/L
   • Hémoglobine (Hb) > 9 g/dL (peut être post-transfusionnelle)
8. Fonction rénale adéquate : clairance de la créatinine > 50 ml/min ou clairance mesurée de l'EDTA ≥ 50 ml/min. Si la clairance de la créatinine calculée est < 60 ml/min, une clairance EDTA mesurée est requise. Si elle est disponible, la clairance EDTA doit toujours prévaloir sur la clairance de la créatinine.

9. Fonction hépatique adéquate

   • Bilirubine sérique <22 umol/L
   • ALT/AST ≤ 2,5 x LSN

10. Profil de coagulation adéquat

    • Rapport international normalisé (INR) < 1,5
    • Temps de prothrombine activé (APTT) < 1,5 x LSN
11. Il est conseillé aux patients sous anticoagulation orale de passer à l'héparine de bas poids moléculaire avant l'entrée dans l'étude, pour être éligibles
12. Statut de performance ECOG 0 ou 1
13. Indice de masse corporelle (IMC) ≤30
14. Le patient est apte à subir toutes les investigations du protocole et à recevoir tous les traitements du protocole sur la base de l'évaluation dans les cliniques de chirurgie et d'oncologie. Document de consentement éclairé signé et daté indiquant que le patient (ou son représentant légalement acceptable) a été informé de tous les aspects pertinents de l'essai avant son inscription.
15. Volonté et capacité à se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris les visites prévues, les examens, les investigations et les plans de traitement

Critère d'exclusion

Les patients ne sont pas éligibles pour l'essai si l'un des critères d'exclusion ci-dessous est rempli :

1. Toute contre-indication ou réaction d'hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou aux composants de l'acide folinique, de l'oxaliplatine, du 5FU ou du docétaxel
2. Réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (grade ≥ 3 NCI CTCAE v 4.0), tout antécédent d'anaphylaxie ou d'asthme non contrôlé (c'est-à-dire 3 caractéristiques ou plus d'asthme partiellement contrôlé)
3. En cas de déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), les patients doivent être considérés comme sûrs pour recevoir le 5-FU à dose adaptée en fonction de la mutation identifiée.
4. Patients ayant reçu des anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation ou le point de contrôle des lymphocytes T chemins
5. Malignité antérieure active au cours des 3 années précédentes, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein.
6. Les patients recommandés pour une radiothérapie dans le cadre de la gestion de routine de leur GOA ne sont pas éligibles
7. Tout trouble d'immunodéficience

8. Toute maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs) ou dont on s'attend à ce qu'elle se détériore lors de la réception d'avélumab, avec les exceptions suivantes :

   • Les patients recevant uniquement un traitement hormonal substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique (doses ≤ 10 mg - ou équivalent - de prednisolone par jour) pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) sont éligibles.
   • Les patients atteints de vitiligo ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles
   • Les patients nécessitant un remplacement hormonal par des corticostéroïdes sont éligibles si les stéroïdes sont administrés uniquement à des fins de remplacement hormonal
   • L'administration de stéroïdes par une voie connue pour entraîner une exposition systémique minimale (topique, intranasale intraoculaire ou inhalation) est acceptable. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité, par ex. Le contraste CT est également acceptable
9. Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe allogénique de cellules souches

10. Antécédents de maladie intestinale inflammatoire à l'exception suivante :

    • Les patients ayant des antécédents de colite ulcéreuse qui ont subi une colectomie sont éligibles

11. Patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou des signes radiologiques de fibrose pulmonaire
12. Maladie cérébrovasculaire (y compris les accidents ischémiques transitoires (AIT) et les accidents vasculaires cérébraux) au cours de l'année précédente

13. Maladies cardiovasculaires comme suit :

    • Infarctus du myocarde au cours de l'année précédente
    • Arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments (par exemple, tachycardie ventriculaire, tachycardie supraventriculaire ou fibrillation auriculaire avec une fréquence cardiaque au repos > 110 bpm)
    • Une angine instable
    • Arythmie cardiaque congestive (classification II de la New York Heart Association ou supérieure)
14. Autres troubles médicaux aigus ou chroniques graves ou troubles psychiatriques, y compris des idées ou des comportements suicidaires actifs récents (au cours de la dernière année)
15. Signes ou symptômes actuels de toute autre maladie hépatique, hématologique, gastro-intestinale, endocrinienne, respiratoire ou cardiaque grave, progressive ou incontrôlée, autre que directement liée à l'adénocarcinome gastro-œsophagien, qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait altérer la tolérance du sujet au traitement ou aux procédures d'essai.
16. Chirurgie majeure, traumatisme majeur ou biopsie ouverte dans les 28 jours précédant l'inscription (à l'exclusion de la laparoscopie de mise en scène)
17. Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie
18. Infection active nécessitant un traitement systémique, plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse nécessitant un traitement
19. Tests positifs connus pour l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
20. Infection active par l'hépatite A, B ou C. S'il existe des antécédents d'infection par l'hépatite qui a été traitée et éliminée, il doit y avoir des preuves que la maladie n'est pas active actuellement.
21. Neuropathie périphérique connue > grade 1 (absence de réflexes tendineux profonds car la seule anomalie neurologique ne rend pas le patient inéligible)
22. Utilisation d'un vaccin vivant atténué dans les 28 jours suivant le début du traitement à l'étude, ou anticipation qu'un vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude
23. Grossesse/en âge de procréer. Une grossesse doit être exclue par un test de grossesse sérique négatif, dans les 7 jours précédant le début du traitement, si le risque de conception existe. Les patientes sexuellement actives doivent être chirurgicalement stériles ou ménopausées ou doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace. Les patients de sexe masculin sexuellement actifs doivent être chirurgicalement stériles ou doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace, c'est-à-dire des méthodes avec un taux d'échec < 1 % par an (voir rubrique 5.4 pour la définition complète et des exemples de contraception hautement efficace). L'allaitement - l'allaitement est contre-indiqué et doit être interrompu pendant toute la durée de l'essai et pendant au moins 1 mois après la dernière dose d'Avelumab.
24. Tout facteur spécifique au patient susceptible d'interférer avec l'observance des procédures ou du traitement spécifiques à l'essai.