Название исследования: Периоперационная иммунохимиотерапия при операбельном раке пищевода и желудка (ICONIC)

Критерии включения:

1. Пациенты мужского/женского пола в возрасте ≥18 лет
2. Гистологически подтвержденная аденокарцинома желудка, желудочно-пищеводного перехода или пищевода (в настоящем протоколе именуемая гастроэзофагеальной аденокарциномой (GOA)).
3. Опухоли пищевода и желудка должны быть стадии T1-3 и N0-N2 по TNM7, без признаков отдаленных метастазов (M0), где MDT полагает, что резекция R0 может быть достигнута в самом начале. Опухоли T4 будут исключены из-за переменной необходимости продления предоперационной химиотерапии или химиолучевой терапии в рамках локально расширенного протокола для уменьшения вовлечения края опухоли и улучшения резектабельности.
4. Отсутствие отдаленных метастазов на КТ и ПЭТ и стадирующей лапароскопии (где указано) до включения в исследование
5. Отсутствие предшествующей терапии ГОА
6. Признан пригодным для операции хирургической/анестезиологической бригадой

7. Адекватная функция костного мозга:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >1,5x10-9/л
   • Количество лейкоцитов >3x10-9/л
   • Тромбоциты ≥100x10-9/л
   • Гемоглобин (Hb) > 9 г/дл (может быть посттрансфузионным)
8. Адекватная функция почек: клиренс креатинина >50 мл/мин или измеренный клиренс ЭДТА ≥50 мл/мин. Если рассчитанный клиренс креатинина <60 мл/мин, то требуется измеренный клиренс ЭДТА. Если доступно, клиренс ЭДТА всегда должен иметь приоритет над клиренсом креатинина.

9. Адекватная функция печени

   • Билирубин сыворотки <22 мкмоль/л
   • АЛТ/АСТ ≤2,5x ВГН

10. Адекватный профиль коагуляции

    • Международный нормализованный коэффициент (МНО) < 1,5
    • Активированное протромбиновое время (АЧТВ) <1,5xВГН
11. Пациентам, принимающим пероральные антикоагулянты, рекомендуется перейти на низкомолекулярный гепарин до включения в исследование, чтобы иметь право на участие.
12. Статус производительности ECOG 0 или 1
13. Индекс массы тела (ИМТ) ≤30
14. Пациент готов к прохождению всех протокольных исследований и лечению по протоколу на основании обследования в хирургической и онкологической клиниках. Подписанный и датированный документ об информированном согласии, указывающий, что пациент (или законный представитель) был проинформирован обо всех соответствующих аспектах исследования до включения в исследование.
15. Готовность и способность соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая запланированные визиты, осмотры, исследования и планы лечения.

Критерий исключения:

Пациенты не имеют права на участие в исследовании, если они соответствуют любому из следующих критериев исключения:

1. Любое противопоказание или известная реакция гиперчувствительности на любой из исследуемых препаратов или компонентов фолиевой кислоты, оксалиплатина, 5-фторурацила или доцетаксела.
2. Известные тяжелые реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела (степень ≥ 3 по NCI CTCAE v 4.0), любая анафилаксия в анамнезе или неконтролируемая астма (т. е. 3 или более признаков частично контролируемой астмы)
3. Известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD)
4. Пациенты, которые получали химиотерапию, лучевую терапию или иммунотерапию по поводу предыдущего злокачественного новообразования
5. Любое предшествующее злокачественное новообразование, за исключением адекватно леченной карциномы шейки матки in situ или локализованного немеланомного рака кожи.
6. Пациенты, которым рекомендована лучевая терапия как часть рутинного лечения их ГОА, не подходят.
7. Любые иммунодефицитные состояния

8. Любое активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулятора, за следующими исключениями:

   • Пациенты с диабетом I типа, витилиго, псориазом, гипо- или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.
   • Пациенты, нуждающиеся в замещении гормонов кортикостероидами, подходят, если стероиды вводятся только с целью заместительной гормональной терапии и в дозах ≤10 мг (или эквивалента) преднизолона в день.
   • Допускается введение стероидов способом, который, как известно, приводит к минимальному системному воздействию (местное, интраназальное, внутриглазное или ингаляционное).
9. Предшествующая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток
10. Воспалительные заболевания кишечника в анамнезе
11. Пациенты с интерстициальным заболеванием легких в анамнезе или рентгенологическими признаками легочного фиброза
12. Цереброваскулярные заболевания (включая транзиторные ишемические атаки (ТИА) и инсульты) в течение предыдущего года

13. Сердечно-сосудистые заболевания следующие:

    • Инфаркт миокарда в течение предыдущего года
    • Серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения (например, желудочковая тахикардия, наджелудочковая тахикардия или мерцательная аритмия с частотой сердечных сокращений в покое > 110 ударов в минуту)
    • Нестабильная стенокардия
    • Застойная сердечная аритмия (класс II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или выше)
14. Текущие признаки или симптомы любого другого тяжелого прогрессирующего или неконтролируемого заболевания печени, гематологических, желудочно-кишечных, эндокринных, респираторных или сердечных заболеваний, кроме непосредственно связанных с желудочно-пищеводной аденокарциномой, которые, по мнению исследователя, могут ухудшить переносимость исследуемого лечения или процедуры.
15. Обширное хирургическое вмешательство, обширная травма или открытая биопсия в течение 28 дней до регистрации (не включая этапную лапароскопию)
16. Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии
17. Активная незаживающая рана, язва или перелом кости, требующие лечения
18. Известные положительные тесты на инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита А или С, острую или хроническую активную инфекцию гепатита В
19. Известная периферическая невропатия > 1 степени (отсутствие глубоких сухожильных рефлексов как единственная неврологическая аномалия не делает пациента неприемлемым)
20. Использование живой аттенуированной вакцины в течение 28 дней после начала исследуемой терапии или ожидание того, что во время исследования потребуется живая аттенуированная вакцина.
21. Беременность/детородный потенциал. Беременность должна быть исключена при отрицательном сывороточном тесте на беременность в течение 7 дней до начала терапии, если существует риск зачатия. Сексуально активные пациентки должны быть хирургически бесплодны или находиться в постменопаузе, либо должны согласиться на использование высокоэффективных средств контрацепции. Сексуально активные пациенты-мужчины должны быть хирургически стерильны или должны согласиться на использование высокоэффективной контрацепции, то есть методов с частотой неудач <1% в год (полное определение и примеры высокоэффективной контрацепции см. в разделе 5.4).
22. Грудное вскармливание противопоказано и должно быть прекращено на время исследования и до 6 месяцев после него.
23. Любые специфические для пациента факторы, которые могут помешать соблюдению процедур или лечения, специфичных для исследования.