En studie för att bedöma säkerheten och tolerabiliteten av AZD1390 givet med strålbehandling hos patienter med hjärncancer

Inklusionskriterier:

• Tillhandahållande av formalinfixerat paraffininbäddat vävnadsprov från primär eller metastaserande sjukdom
• Karnofsky Performance Score på ≥60.

• Ytterligare inkluderingskriterier specifika för arm A:

  • Histologiskt bevisad diagnos av GBM. Patienter som har fått RT för låggradigt gliom (LGG) eller grad 3 gliom och som därefter har återfallit till histologiskt bekräftad GBM kan övervägas
  • En radiologisk diagnos av återkommande/återfallande eller progressiv sjukdom enligt RANO-kriterier.
  • Slutförande av första linjens strålning minst 6 månader före cykel 1 Dag 1.
  • Patienter med tumörinducerade anfall måste vara väl kontrollerade på en stabil antiepileptisk behandling
  • Villig att få anti-epileptisk profylax under studieläkemedlets administrering.
• Ytterligare inkluderingskriterier specifika för arm B:

**Arm B har nu stängt för rekrytering**

• Histologiskt bevisad diagnos av solid tumörmalignitet och magnetisk resonans (MR) avbildning som dokumenterar hjärnskador.
• Inte kvalificerad för Stereotaktisk Radiokirurgi (SRS) behandling av hjärntumör.
• Patienten har inte fått någon tidigare hjärn-RT till området som ska bestrålas. Tidigare PBRT kan tillåtas om det inte finns någon betydande överlappning mellan tidigare och nya strålningsfält.
• Icke-CNS-malign sjukdom måste kontrolleras tillräckligt så att patienter kan vara utan ytterligare systemisk terapi under den nödvändiga tvättperioden innan behandlingen påbörjas fram till 5 dagar efter slutet av RT. Nödvändig tvättperiod innan den första dosen av AZD1390 (cykel 1) påbörjas är 28 dagar för immunkontrollpunktshämmare och 7 dagar för alla andra medel
• Inte fått strålning till lungfälten under de senaste 8 veckorna.
• Ingen historia av anfall relaterade till hjärnmetastaser eller LMD.

• Får PBRT (snarare än WBRT) under cykel 1 som standardvård för hjärnmetastaser

  • Ytterligare inkluderingskriterier specifika för arm C:

• Histologiskt bevisad primär diagnos av GBM med ometylerat O6-metylguanin-DNA-metyltransferas (MGMT). Grad 4 astrocytom eller histologi med molekylära egenskaper hos GBM kan övervägas.
• Bestämning av MGMT-promotorstatus genom metyleringsspecifik polymeraskedjereaktion (PCR) eller pyrosekvensering enligt lokala institutionella riktlinjer krävs för att bedöma lämpligheten för denna arm.
• Patienterna måste genomgå mutationstestning för Isocitrate dehydrogenas 1 (IDH1) på ett tumörprov innan de går in i studien. Patienter är berättigade till arm C oavsett deras IDH1-mutationsstatus.
• Ingen historia av okontrollerade anfall efter operation för primär GBM (trots adekvat antiepileptikabehandling) eller med behov av samtidig administrering av fler än 2 antiepileptika.
• Villig att erhålla antiepileptisk profylax under hela studieläkemedlets administrering

Ytterligare inklusionskriterier för mateffektbedömning (arm A):

• För den utfodrade bedömningsdelen: fasta över natten (i minst 10 timmar) innan du äter en fettrik måltid bestående av cirka 800 till 1000 kalorier, med cirka 54 % av kalorierna från fett.
• För den fastande bedömningsdelen: fasta över natten (i minst 10 timmar före dosering) och till 4 timmar efter dosering.

*Obs: den valfria mateffektbedömningen är för närvarande inte öppen för registrering*

Exklusions kriterier:

• Administrering av kemoterapi eller något prövningsläkemedel under de 28 dagarna eller karmustin (CCNU) eller lomustin (BCNU) under de 6 veckorna före mottagande av den första behandlingen i arm A och C. Administrering av checkpoint-hämmare inom 28 dagar före första dosen behandling och något annat medel inom 7 dagar efter påbörjad studiebehandling i arm B. Hormonterapier är tillåtna under studiebehandling för patienter i arm B.
• Historik av allvarlig hjärnskada eller stroke.
• Patienter som inte är berättigade till sekventiella MRT-utvärderingar är inte berättigade till denna studie.
• Anamnes på epileptisk sjukdom eller någon anfallshistoria som inte är relaterad till tumör
• Behandling med starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 inom 2 veckor före mottagning av studieläkemedlet
• Samtidig behandling med andra krampanfallande mediciner.
• Tidigare medicinsk historia av interstitiell lungsjukdom (ILD), läkemedelsinducerad ILD, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling eller något tecken på kliniskt aktiv ILD.
• Samtidigt allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd (t.ex. svår KOL).
• Tidigare behandling med pneumotoxiska läkemedel, t.ex. busulfan, bleomycin, under det senaste året. Om tidigare terapi under livstid, sedan exkluderas om historia av lungtoxicitet från administrering. Patienter som har fått behandling med nitrosoureas (t.ex. karmustin, lomustin) året före studiestart utan att ha upplevt lungtoxicitet får delta i studien.
• Anamnes eller närvaro av myopati eller förhöjt kreatinkinas (CK) >5 x övre normalgräns (ULN) vid 2 tillfällen vid screening.
• Hjärtdysfunktion definierad som: Hjärtinfarkt inom sex månader från studiestart, NYHA (New York Heart Association) klass II/III/IV hjärtsvikt, instabil angina, instabila hjärtarytmier
• Bevis på allvarliga lunginfektioner, enligt bedömningen av utredaren
• Med undantag för alopeci kan eventuella olösta toxiciteter från tidigare behandling som är större än National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE 4.03) Grad 1 vid tidpunkten för studiebehandlingens start och patienter med kroniska Grad 2 olösta toxiciteter vara berättigade

Ytterligare uteslutningskriterier för mateffektbedömning (arm A):

• Diabetes typ I, typ II eller steroidinducerad diabetes.
• Genomgår systemisk steroidbehandling *Obs: den valfria mateffektbedömningen är för närvarande inte öppen för registrering*