Um estudo para avaliar a segurança e tolerabilidade do AZD1390 administrado com radioterapia em pacientes com câncer cerebral

Critério de inclusão:

• Fornecimento de amostra de tecido embebido em parafina fixado em formol de doença primária ou metastática
• Pontuação de desempenho de Karnofsky de ≥60.

• Critérios de inclusão adicionais específicos para o braço A:

  • Diagnóstico histologicamente comprovado de GBM. Pacientes que tiveram RT para glioma de baixo grau (LGG) ou glioma de grau 3 e posteriormente recidivaram para GBM confirmado histologicamente podem ser considerados
  • Um diagnóstico radiológico de doença recorrente/recidiva ou progressiva de acordo com os critérios RANO.
  • Conclusão da radiação de primeira linha pelo menos 6 meses antes do Ciclo 1 Dia 1.
  • Pacientes com convulsões induzidas por tumor devem ser bem controlados com um tratamento antiepiléptico estável
  • Disposto a receber profilaxia antiepiléptica durante a administração do medicamento em estudo.
• Critérios de inclusão adicionais específicos para o braço B:

**Braço B agora fechado para recrutamento**

• Diagnóstico histologicamente comprovado de malignidade de tumor sólido e ressonância magnética (RM) documentando lesões cerebrais.
• Não elegível para tratamento com Radiocirurgia Estereotáxica (SRS) de tumor cerebral.
• O paciente não recebeu nenhuma RT cerebral anterior na área a ser irradiada. O PBRT anterior pode ser permitido se não houver sobreposição significativa entre os campos de radiação anterior e novo.
• A doença maligna não relacionada ao SNC deve ser suficientemente controlada para que os pacientes possam ficar sem terapia sistêmica adicional durante o período de washout necessário antes de iniciar a terapia até 5 dias após o término da RT. O período de washout necessário antes de iniciar a primeira dose de AZD1390 (Ciclo 1) é de 28 dias para inibidores de checkpoint imunológico e 7 dias para todos os outros agentes
• Não recebeu radiação nos campos pulmonares nas últimas 8 semanas.
• Sem história de convulsões relacionadas às metástases cerebrais ou LMD.

• Receber PBRT (em vez de WBRT) durante o Ciclo 1 como padrão de tratamento para metástases cerebrais

  • Critérios de inclusão adicionais específicos para o braço C:

• Diagnóstico primário histologicamente comprovado de GBM com O6-metilguanina-DNA metiltransferase (MGMT) não metilado. Astrocitoma de grau 4 ou histologia com características moleculares de GBM podem ser considerados.
• A determinação do status do promotor MGMT por reação em cadeia da polimerase específica de metilação (PCR) ou pirosequenciamento de acordo com as diretrizes institucionais locais é necessária para avaliar a elegibilidade para este braço.
• Os pacientes terão que passar por testes mutacionais para Isocitrato desidrogenase 1 (IDH1) em uma amostra de tumor antes de entrar no estudo. Os pacientes são elegíveis para o Braço C, independentemente de seu estado mutacional IDH1.
• Sem história de convulsões descontroladas após cirurgia para GBM primário (apesar de terapia antiepiléptica adequada) ou com necessidade de administração concomitante de mais de 2 drogas antiepilépticas.
• Disposto a receber profilaxia antiepiléptica durante a administração do medicamento em estudo

Critérios adicionais de inclusão para avaliação do efeito dos alimentos (braço A):

• Para a porção de avaliação alimentada: jejue durante a noite (por pelo menos 10 horas) antes de consumir uma refeição rica em gordura composta por aproximadamente 800 a 1.000 calorias, com cerca de 54% das calorias provenientes de gordura.
• Para a porção de avaliação em jejum: jejum durante a noite (pelo menos 10 horas antes da dosagem) e até 4 horas após a dosagem.

*Nota: a avaliação opcional do efeito alimentar não está aberta para inscrição*

Critério de exclusão:

• Administração de quimioterapia ou qualquer medicamento em investigação nos 28 dias ou carmustina (CCNU) ou lomustina (BCNU) nas 6 semanas anteriores ao recebimento da primeira dose de tratamento nos Grupos A e C. Administração de inibidores de checkpoint nos 28 dias anteriores à primeira dose de tratamento e qualquer outro agente dentro de 7 dias após o início do tratamento do estudo no Braço B. As terapias hormonais são permitidas durante o tratamento do estudo para pacientes no Braço B.
• História de lesão cerebral grave ou acidente vascular cerebral.
• Os pacientes não elegíveis para avaliações sequenciais de ressonância magnética não são elegíveis para este estudo.
• História de distúrbio epiléptico ou qualquer história de convulsão não relacionada a tumor
• Tratamento com inibidores fortes ou indutores de CYP3A4 dentro de 2 semanas antes de receber o medicamento do estudo
• Terapia concomitante com outros medicamentos convulsivos.
• Histórico médico anterior de doença pulmonar intersticial (DPI), DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteróides ou qualquer evidência de DPI clinicamente ativa.
• Condição médica grave e/ou não controlada concomitante (por exemplo, DPOC grave).
• Tratamento prévio com drogas pneumotóxicas, por ex. busulfan, bleomicina, no último ano. Se terapia anterior ao longo da vida, então excluído se história de toxicidade pulmonar da administração. Os pacientes que receberam tratamento com nitrosoureias (por exemplo, carmustina, lomustina) no ano anterior à entrada no estudo sem apresentar toxicidade pulmonar podem participar do estudo.
• História ou presença de miopatia ou elevação da creatina quinase (CK) > 5 x limite superior do normal (LSN) em 2 ocasiões na triagem.
• Disfunção cardíaca definida como: Infarto do miocárdio dentro de seis meses após a entrada no estudo, NYHA (New York Heart Association) insuficiência cardíaca Classe II/III/IV, angina instável, arritmias cardíacas instáveis
• Evidência de infecções pulmonares graves, conforme julgado pelo investigador
• Com exceção da alopecia, quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia anterior maior do que o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE 4.03) Grau 1 no momento do início do tratamento do estudo e pacientes com toxicidades crônicas não resolvidas de Grau 2 podem ser elegíveis

Critérios de exclusão adicionais para avaliação do efeito dos alimentos (braço A):

• Diabetes Tipo I, Tipo II ou diabetes induzida por esteroides.
• Em tratamento com esteroides sistêmicos *Observação: a avaliação opcional do efeito dos alimentos não está aberta para inscrição*