Uno studio per valutare la sicurezza e la tollerabilità di AZD1390 somministrato con radioterapia in pazienti con cancro al cervello

Criterio di inclusione:

• Fornitura di campione di tessuto incluso in paraffina fissato in formalina da malattia primaria o metastatica
• Punteggio delle prestazioni Karnofsky di ≥60.

• Ulteriori criteri di inclusione specifici per il braccio A:

  • Diagnosi istologicamente provata di GBM. Possono essere presi in considerazione i pazienti che hanno avuto RT per glioma di basso grado (LGG) o glioma di grado 3 e successivamente sono ricaduti in un GBM confermato istologicamente
  • Una diagnosi radiologica di malattia ricorrente/ricaduta o progressiva secondo i criteri RANO.
  • Completamento della radiazione di prima linea almeno 6 mesi prima del Ciclo 1 Giorno 1.
  • I pazienti con convulsioni indotte da tumore devono essere ben controllati con un trattamento antiepilettico stabile
  • - Disponibilità a ricevere la profilassi antiepilettica per la durata della somministrazione del farmaco in studio.
• Ulteriori criteri di inclusione specifici per il braccio B:

**Il braccio B è ora chiuso al reclutamento**

• Diagnosi istologicamente provata di malignità del tumore solido e imaging a risonanza magnetica (RM) che documenta le lesioni cerebrali.
• Non idoneo per il trattamento di radiochirurgia stereotassica (SRS) del tumore al cervello.
• Il paziente non ha ricevuto alcuna RT cerebrale precedente nell'area che deve essere irradiata. Il PBRT precedente può essere consentito se non vi è una sovrapposizione significativa tra il campo di radiazione precedente e quello nuovo.
• La malattia maligna non del SNC deve essere sufficientemente controllata in modo che i pazienti possano essere senza terapia sistemica aggiuntiva per il periodo di washout richiesto prima di iniziare la terapia fino a 5 giorni dopo la fine della RT. Il periodo di washout richiesto prima di iniziare la prima dose di AZD1390 (ciclo 1) è di 28 giorni per gli inibitori del checkpoint immunitario e di 7 giorni per tutti gli altri agenti
• Non ha ricevuto radiazioni ai campi polmonari nelle ultime 8 settimane.
• Nessuna storia di convulsioni correlate a metastasi cerebrali o LMD.

• Ricevere PBRT (piuttosto che WBRT) durante il Ciclo 1 come standard di cura per le metastasi cerebrali

  • Ulteriori criteri di inclusione specifici per il braccio C:

• Diagnosi primaria istologicamente provata di GBM con O6-metilguanina-DNA metiltransferasi non metilata (MGMT). Si può considerare l'astrocitoma di grado 4 o l'istologia con caratteristiche molecolari del GBM.
• Per valutare l'idoneità per questo braccio è necessaria la determinazione dello stato del promotore MGMT mediante reazione a catena della polimerasi specifica per la metilazione (PCR) o pirosequenziamento secondo le linee guida istituzionali locali.
• I pazienti dovranno sottoporsi a test mutazionali per isocitrato deidrogenasi 1 (IDH1) su un campione tumorale prima di entrare studio. I pazienti sono idonei per il braccio C indipendentemente dal loro stato mutazionale IDH1.
• Nessuna storia di convulsioni incontrollate dopo l'intervento chirurgico per GBM primario (nonostante un'adeguata terapia antiepilettica) o con necessità di somministrazione concomitante di più di 2 farmaci antiepilettici.
• Disponibilità a ricevere la profilassi antiepilettica per la durata della somministrazione del farmaco in studio

Ulteriori criteri di inclusione per la valutazione degli effetti alimentari (braccio A):

• Per la porzione di valutazione nutrita: digiunare durante la notte (per almeno 10 ore) prima di consumare un pasto ricco di grassi composto da circa 800-1000 calorie, con circa il 54% delle calorie provenienti dai grassi.
• Per la porzione di valutazione a digiuno: digiuno durante la notte (per almeno 10 ore prima della somministrazione) e fino a 4 ore dopo la somministrazione.

*Nota: la valutazione facoltativa degli effetti del cibo non è attualmente aperta all'iscrizione*

Criteri di esclusione:

• Somministrazione di chemioterapia o qualsiasi farmaco sperimentale nei 28 giorni o carmustina (CCNU) o lomustina (BCNU) nelle 6 settimane precedenti la somministrazione della prima dose di trattamento nei bracci A e C. Somministrazione di inibitori del checkpoint entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento e qualsiasi altro agente entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio nel braccio B. Le terapie ormonali sono consentite durante il trattamento in studio per i pazienti nel braccio B.
• Storia di gravi lesioni cerebrali o ictus.
• I pazienti non idonei per le valutazioni MRI sequenziali non sono idonei per questo studio.
• Storia di disturbo epilettico o qualsiasi storia di convulsioni non correlata al tumore
• Trattamento con forti inibitori o induttori del CYP3A4 entro 2 settimane prima di ricevere il farmaco in studio
• Terapia concomitante con altri farmaci seizurogenici.
• Storia medica passata di malattia polmonare interstiziale (ILD), ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attiva.
• Condizione medica concomitante grave e/o incontrollata (ad es. BPCO grave).
• Precedente trattamento con farmaci pneumotossici, ad es. busulfan, bleomicina, nell'ultimo anno. Se precedente terapia nel corso della vita, quindi escluso se anamnesi di tossicità polmonare dalla somministrazione. I pazienti che hanno ricevuto un trattamento con nitrosouree (ad es. carmustina, lomustina) nell'anno prima dell'ingresso nello studio senza manifestare tossicità polmonare sono ammessi allo studio.
• Storia o presenza di miopatia o aumento della creatina chinasi (CK) >5 volte il limite superiore della norma (ULN) in 2 occasioni allo screening.
• Disfunzione cardiaca definita come: infarto del miocardio entro sei mesi dall'ingresso nello studio, insufficienza cardiaca di classe II/III/IV della NYHA (New York Heart Association), angina instabile, aritmie cardiache instabili
• Evidenza di gravi infezioni polmonari, come giudicato dall'investigatore
• Ad eccezione dell'alopecia, possono essere ammissibili eventuali tossicità irrisolte derivanti da una terapia precedente superiori ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE 4.03) del National Cancer Institute al momento dell'inizio del trattamento in studio e pazienti con tossicità croniche irrisolte di Grado 2.

Ulteriori criteri di esclusione per la valutazione degli effetti alimentari (braccio A):

• Diabete di tipo I, tipo II o diabete indotto da steroidi.
• In trattamento con steroidi sistemici *Nota: la valutazione facoltativa degli effetti del cibo non è attualmente aperta all'iscrizione*