Une étude pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'AZD1390 administré avec une radiothérapie chez des patients atteints d'un cancer du cerveau

Critère d'intégration:

• Fourniture d'un échantillon de tissu inclus dans la paraffine fixée au formol à partir d'une maladie primaire ou métastatique
• Score de performance de Karnofsky ≥60.

• Critères d'inclusion supplémentaires spécifiques au bras A :

  • Diagnostic histologiquement prouvé de GBM. Les patients qui ont subi une RT pour un gliome de bas grade (LGG) ou un gliome de grade 3 et qui ont ensuite rechuté avec un GBM confirmé histologiquement peuvent être pris en compte
  • Un diagnostic radiologique de maladie récurrente/récidivante ou évolutive selon les critères RANO.
  • Achèvement de la radiothérapie de première intention au moins 6 mois avant le cycle 1 jour 1.
  • Les patients présentant des crises d'épilepsie d'origine tumorale doivent être bien contrôlés par un traitement antiépileptique stable
  • Disposé à recevoir une prophylaxie antiépileptique pendant la durée de l'administration du médicament à l'étude.
• Critères d'inclusion supplémentaires spécifiques au bras B :

**Le bras B est maintenant fermé au recrutement**

• Diagnostic histologiquement prouvé de tumeur maligne solide et imagerie par résonance magnétique (RM) documentant les lésions cérébrales.
• Non éligible au traitement par radiochirurgie stéréotaxique (SRS) d'une tumeur cérébrale.
• Le patient n'a pas reçu de RT cérébrale antérieure sur la zone à irradier. Une PBRT antérieure peut être autorisée s'il n'y a pas de chevauchement significatif entre les champs de rayonnement antérieurs et nouveaux.
• La maladie maligne non liée au SNC doit être suffisamment contrôlée pour que les patients puissent se passer de traitement systémique supplémentaire pendant la période de sevrage requise avant de commencer le traitement jusqu'à 5 jours après la fin de la radiothérapie. La période de sevrage requise avant de commencer la première dose d'AZD1390 (cycle 1) est de 28 jours pour les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire et de 7 jours pour tous les autres agents
• N'a pas reçu de rayonnement dans les champs pulmonaires au cours des 8 dernières semaines.
• Aucun antécédent de convulsions liées aux métastases cérébrales ou LMD.

• Recevoir PBRT (plutôt que WBRT) pendant le cycle 1 comme norme de soins pour les métastases cérébrales

  • Critères d'inclusion supplémentaires spécifiques au bras C :

• Diagnostic primaire histologiquement prouvé de GBM avec O6-méthylguanine-ADN méthyltransférase non méthylée (MGMT). Un astrocytome de grade 4 ou une histologie avec des caractéristiques moléculaires de GBM peuvent être envisagés.
• La détermination du statut du promoteur MGMT par réaction en chaîne par polymérase (PCR) spécifique à la méthylation ou par pyroséquençage conformément aux directives institutionnelles locales est nécessaire pour évaluer l'éligibilité à ce bras.
• Les patients devront subir des tests mutationnels pour l'isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) sur un échantillon de tumeur avant d'entrer dans l'étude. Les patients sont éligibles pour le bras C quel que soit leur statut mutationnel IDH1.
• Aucun antécédent de crises incontrôlées après chirurgie pour GBM primaire (malgré un traitement antiépileptique adéquat) ou avec nécessité d'administration concomitante de plus de 2 médicaments antiépileptiques.
• Disposé à recevoir une prophylaxie antiépileptique pendant la durée de l'administration du médicament à l'étude

Critères d'inclusion supplémentaires pour l'évaluation des effets des aliments (groupe A) :

• Pour la portion d'évaluation nourrie : jeûnez pendant la nuit (pendant au moins 10 heures) avant de consommer un repas riche en graisses composé d'environ 800 à 1 000 calories, dont environ 54 % des calories proviennent des graisses.
• Pour la partie d'évaluation à jeun : jeûner pendant la nuit (pendant au moins 10 heures avant l'administration) et jusqu'à 4 heures après l'administration.

*Remarque : l'évaluation facultative des effets alimentaires n'est actuellement pas ouverte aux inscriptions*

Critère d'exclusion:

• Administration de chimiothérapie ou de tout médicament expérimental dans les 28 jours ou de carmustine (CCNU) ou de lomustine (BCNU) dans les 6 semaines précédant la réception de la première dose de traitement dans les bras A et C. Administration d'inhibiteurs de point de contrôle dans les 28 jours précédant la première dose du traitement et de tout autre agent dans les 7 jours suivant le début du traitement de l'étude dans le bras B. Les thérapies hormonales sont autorisées pendant le traitement de l'étude pour les patients du bras B.
• Antécédents de lésion cérébrale grave ou d'accident vasculaire cérébral.
• Les patients non éligibles aux évaluations IRM séquentielles ne sont pas éligibles pour cette étude.
• Antécédents de trouble épileptique ou tout antécédent de crise non lié à la tumeur
• Traitement avec de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 dans les 2 semaines précédant la réception du médicament à l'étude
• Traitement concomitant avec d'autres médicaments grippaux.
• Antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle (PI), de PID induite par des médicaments, de pneumopathie radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou de toute preuve de PID cliniquement active.
• Affection médicale concomitante grave et/ou incontrôlée (par exemple, MPOC grave).
• Traitement préalable avec des médicaments pneumotoxiques, par ex. busulfan, bléomycine, au cours de la dernière année. Si traitement antérieur au cours de la vie, alors exclu si antécédents de toxicités pulmonaires de l'administration. Les patients qui ont reçu un traitement avec des nitrosourées (par exemple, carmustine, lomustine) au cours de l'année précédant l'entrée dans l'étude sans éprouver de toxicité pulmonaire sont autorisés à participer à l'étude.
• Antécédents ou présence de myopathie ou d'augmentation de la créatine kinase (CK) > 5 x la limite supérieure de la normale (LSN) à 2 occasions lors du dépistage.
• Dysfonctionnement cardiaque défini comme : infarctus du myocarde dans les six mois suivant l'entrée à l'étude, insuffisance cardiaque de classe II/III/IV de la NYHA (New York Heart Association), angor instable, arythmies cardiaques instables
• Preuve d'infections pulmonaires graves, à en juger par l'investigateur
• À l'exception de l'alopécie, toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure aux critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI CTCAE 4.03) de grade 1 au moment du début du traitement à l'étude et les patients présentant des toxicités chroniques non résolues de grade 2 peuvent être éligibles

Critères d'exclusion supplémentaires pour l'évaluation des effets des aliments (groupe A) :

• Diabète de type I, de type II ou diabète induit par les stéroïdes.
• En cours de traitement systémique aux stéroïdes *Remarque : l'évaluation facultative des effets alimentaires n'est actuellement pas ouverte aux inscriptions*