Un estudio para evaluar la seguridad y tolerabilidad de AZD1390 administrado con radioterapia en pacientes con cáncer de cerebro

Criterios de inclusión:

• Provisión de muestra de tejido embebido en parafina fijado en formalina de enfermedad primaria o metastásica
• Puntuación de rendimiento de Karnofsky de ≥60.

• Criterios de inclusión adicionales específicos para el brazo A:

  • Diagnóstico histológicamente probado de GBM. Los pacientes que han tenido RT para glioma de bajo grado (LGG) o glioma de grado 3 y posteriormente han recaído a GBM confirmado histológicamente pueden ser considerados
  • Un diagnóstico radiológico de enfermedad recurrente/recidivante o progresiva según los criterios RANO.
  • Finalización de la radiación de primera línea al menos 6 meses antes del Día 1 del Ciclo 1.
  • Los pacientes con convulsiones inducidas por tumores deben estar bien controlados con un tratamiento antiepiléptico estable
  • Dispuesto a recibir profilaxis antiepiléptica durante la administración del fármaco del estudio.
• Criterios de inclusión adicionales específicos para el brazo B:

**Brazo B ahora ha cerrado el reclutamiento**

• Diagnóstico histológicamente probado de malignidad de tumor sólido e imágenes de resonancia magnética (MR) que documentan lesiones cerebrales.
• No elegible para el tratamiento de tumor cerebral con radiocirugía estereotáctica (SRS).
• El paciente no ha recibido ninguna RT cerebral previa en el área que se va a irradiar. Se puede permitir PBRT anterior si no hay una superposición significativa entre los campos de radiación anterior y nuevo.
• La enfermedad maligna no relacionada con el SNC debe estar lo suficientemente controlada para que los pacientes puedan estar sin terapia sistémica adicional durante el período de lavado requerido antes de comenzar la terapia hasta 5 días después del final de la RT. El período de lavado requerido antes de comenzar con la primera dosis de AZD1390 (Ciclo 1) es de 28 días para los inhibidores del punto de control inmunitario y de 7 días para todos los demás agentes.
• No recibió radiación en los campos pulmonares en las últimas 8 semanas.
• Sin antecedentes de convulsiones relacionadas con metástasis cerebrales o LMD.

• Recibir PBRT (en lugar de WBRT) durante el ciclo 1 como tratamiento estándar para las metástasis cerebrales

  • Criterios de inclusión adicionales específicos para el brazo C:

• Diagnóstico primario comprobado histológicamente de GBM con O6-metilguanina-DNA metiltransferasa (MGMT) no metilada. Se puede considerar el astrocitoma de grado 4 o la histología con características moleculares de GBM.
• Se requiere la determinación del estado del promotor de MGMT mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) específica de la metilación o la pirosecuenciación según las pautas institucionales locales para evaluar la elegibilidad para este brazo.
• Los pacientes deberán someterse a pruebas mutacionales de isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) en una muestra de tumor antes de ingresar al estudio. Los pacientes son elegibles para el Grupo C independientemente de su estado de mutación IDH1.
• Sin antecedentes de convulsiones no controladas después de la cirugía por GBM primario (a pesar de la terapia antiepiléptica adecuada) o con la necesidad de la administración simultánea de más de 2 medicamentos antiepilépticos.
• Dispuesto a recibir profilaxis antiepiléptica durante la duración de la administración del fármaco del estudio

Criterios de inclusión adicionales para la evaluación del efecto de los alimentos (grupo A):

• Para la porción de evaluación de alimentos: ayuno durante la noche (durante al menos 10 horas) antes de consumir una comida rica en grasas que consta de aproximadamente 800 a 1000 calorías, con alrededor del 54% de las calorías provenientes de la grasa.
• Para la porción de evaluación en ayunas: ayuno durante la noche (durante al menos 10 horas antes de la dosificación) y hasta 4 horas después de la dosificación.

*Nota: la evaluación opcional del efecto de los alimentos no está abierta actualmente para la inscripción*

Criterio de exclusión:

• Administración de quimioterapia o cualquier fármaco en investigación en los 28 días o carmustina (CCNU) o lomustina (BCNU) en las 6 semanas previas a recibir la primera dosis de tratamiento en los Brazos A y C. Administración de inhibidores de puntos de control dentro de los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento y cualquier otro agente dentro de los 7 días posteriores al comienzo del tratamiento del estudio en el Grupo B. Las terapias hormonales están permitidas durante el tratamiento del estudio para los pacientes del Grupo B.
• Antecedentes de lesión cerebral grave o accidente cerebrovascular.
• Los pacientes que no son elegibles para evaluaciones de MRI secuenciales no son elegibles para este estudio.
• Antecedentes de trastorno epiléptico o antecedentes de convulsiones no relacionados con el tumor
• Tratamiento con inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 en las 2 semanas anteriores a recibir el fármaco del estudio
• Terapia concurrente con otros medicamentos convulsivos.
• Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial (ILD), ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de ILD clínicamente activa.
• Condición médica grave y/o no controlada concurrente (p. ej., EPOC grave).
• Tratamiento previo con fármacos neumotóxicos, p. busulfán, bleomicina, en el último año. Si la terapia anterior en la vida, luego se excluye si la historia de toxicidad pulmonar de la administración. Los pacientes que hayan recibido tratamiento con nitrosoureas (p. ej., carmustina, lomustina) en el año anterior al ingreso al estudio sin experimentar toxicidad pulmonar pueden participar en el estudio.
• Antecedentes o presencia de miopatía o aumento de la creatina quinasa (CK) >5 veces el límite superior de lo normal (LSN) en 2 ocasiones en la selección.
• Disfunción cardíaca definida como: infarto de miocardio dentro de los seis meses posteriores al ingreso al estudio, insuficiencia cardíaca de clase II/III/IV de la NYHA (Asociación del Corazón de Nueva York), angina inestable, arritmias cardíacas inestables
• Evidencia de infecciones pulmonares graves, a juicio del investigador
• Con la excepción de la alopecia, cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa mayor que los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE 4.03) Grado 1 al momento de comenzar el tratamiento del estudio y los pacientes con toxicidades crónicas no resueltas de Grado 2 pueden ser elegibles

Criterios de exclusión adicionales para la evaluación del efecto de los alimentos (grupo A):

• Diabetes tipo I, tipo II o diabetes inducida por esteroides.
• En tratamiento con esteroides sistémicos *Nota: la evaluación opcional del efecto de los alimentos actualmente no está abierta para inscripción*