Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von AZD1390 bei Strahlentherapie bei Patienten mit Hirntumoren

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten Gewebeprobe von einer primären oder metastasierten Erkrankung
• Karnofsky-Performance-Score von ≥60.

• Zusätzliche Einschlusskriterien spezifisch für Arm A:

  • Histologisch gesicherte Diagnose von GBM. Patienten, die wegen niedriggradigem Gliom (LGG) oder Grad-3-Gliom eine RT erhalten haben und anschließend einen Rückfall mit histologisch bestätigtem GBM erlitten haben, können in Betracht gezogen werden
  • Eine radiologische Diagnose einer rezidivierenden/rezidivierten oder fortschreitenden Erkrankung gemäß den RANO-Kriterien.
  • Abschluss der Erstlinienbestrahlung mindestens 6 Monate vor Zyklus 1 Tag 1.
  • Patienten mit tumorinduzierten Anfällen müssen mit einer stabilen antiepileptischen Behandlung gut eingestellt werden
  • Bereit, eine antiepileptische Prophylaxe für die Dauer der Verabreichung des Studienmedikaments zu erhalten.
• Zusätzliche Einschlusskriterien spezifisch für Arm B:

**Arm B ist jetzt für die Rekrutierung geschlossen**

• Histologisch gesicherte Diagnose von malignen soliden Tumoren und Magnetresonanz (MR)-Bildgebung zur Dokumentation von Hirnläsionen.
• Nicht für die Behandlung von Hirntumoren mit stereotaktischer Radiochirurgie (SRS) geeignet.
• Der Patient hat zuvor keine Gehirn-RT in dem zu bestrahlenden Bereich erhalten. Eine vorherige PBRT kann zulässig sein, wenn es keine signifikante Überlappung zwischen dem vorherigen und dem neuen Bestrahlungsfeld gibt.
• Eine maligne Nicht-ZNS-Erkrankung muss ausreichend kontrolliert werden, damit die Patienten für die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Therapie bis 5 Tage nach Ende der RT ohne zusätzliche systemische Therapie auskommen können. Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der ersten Dosis von AZD1390 (Zyklus 1) beträgt 28 Tage für Immun-Checkpoint-Inhibitoren und 7 Tage für alle anderen Wirkstoffe
• Keine Bestrahlung der Lungenfelder innerhalb der letzten 8 Wochen erhalten.
• Keine Vorgeschichte von Anfällen im Zusammenhang mit Hirnmetastasen oder LMD.

• Erhalt von PBRT (anstelle von WBRT) während Zyklus 1 als Behandlungsstandard für Hirnmetastasen

  • Zusätzliche Einschlusskriterien speziell für Arm C:

• Histologisch gesicherte Primärdiagnose von GBM mit unmethylierter O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT). Astrozytom Grad 4 oder Histologie mit molekularen Merkmalen von GBM kann in Betracht gezogen werden.
• Die Bestimmung des MGMT-Promotorstatus durch methylierungsspezifische Polymerase-Kettenreaktion (PCR) oder Pyrosequenzierung gemäß lokalen institutionellen Richtlinien ist erforderlich, um die Eignung für diesen Arm zu beurteilen.
• Die Patienten müssen sich einem Mutationstest auf Isocitrat-Dehydrogenase 1 (IDH1) an einer Tumorprobe unterziehen, bevor sie an der Studie teilnehmen. Patienten sind unabhängig von ihrem IDH1-Mutationsstatus für Arm C geeignet.
• Keine unkontrollierten Anfälle in der Anamnese nach einer Operation wegen primärem GBM (trotz adäquater antiepileptischer Therapie) oder mit Notwendigkeit der gleichzeitigen Verabreichung von mehr als 2 Antiepileptika.
• Bereit, eine antiepileptische Prophylaxe für die Dauer der Verabreichung des Studienmedikaments zu erhalten

Zusätzliche Einschlusskriterien für die Lebensmittelverträglichkeitsprüfung (Arm A):

• Für die Bewertungsportion nach Nahrungsaufnahme: Fasten Sie über Nacht (mindestens 10 Stunden lang), bevor Sie eine fettreiche Mahlzeit zu sich nehmen, die aus etwa 800 bis 1000 Kalorien besteht, wobei etwa 54 % der Kalorien aus Fett stammen.
• Für den nüchternen Bewertungsteil: Fasten Sie über Nacht (mindestens 10 Stunden vor der Einnahme) und bis 4 Stunden nach der Einnahme.

*Hinweis: Die optionale Lebensmittelverträglichkeitsprüfung ist derzeit nicht zur Anmeldung geöffnet*

Ausschlusskriterien:

• Verabreichung einer Chemotherapie oder eines Prüfmedikaments in den 28 Tagen oder Carmustin (CCNU) oder Lomustin (BCNU) in den 6 Wochen vor Erhalt der ersten Behandlungsdosis in den Armen A und C. Verabreichung von Checkpoint-Inhibitoren innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Behandlung und jedes andere Mittel innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung in Arm B. Hormonelle Therapien sind während der Studienbehandlung für Patienten in Arm B erlaubt.
• Anamnese einer schweren Hirnverletzung oder eines Schlaganfalls.
• Patienten, die für sequentielle MRT-Bewertungen nicht geeignet sind, sind für diese Studie nicht geeignet.
• Anamnese einer epileptischen Störung oder Anfallsanamnese ohne Bezug zum Tumor
• Behandlung mit starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 innerhalb von 2 Wochen vor Erhalt des Studienmedikaments
• Gleichzeitige Therapie mit anderen epileptischen Medikamenten.
• Frühere Anamnese von interstitieller Lungenerkrankung (ILD), arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven ILD.
• Gleichzeitiger schwerer und/oder unkontrollierter medizinischer Zustand (z. B. schwere COPD).
• Vorbehandlung mit pneumotoxischen Medikamenten, z. Busulfan, Bleomycin, innerhalb des letzten Jahres. Bei lebenslanger Vortherapie, dann bei Lungentoxizität in der Anamnese von der Verabreichung ausgeschlossen. Patienten, die im Jahr vor Studieneintritt eine Behandlung mit Nitrosoharnstoffen (z. B. Carmustin, Lomustin) erhalten haben, ohne dass eine Lungentoxizität auftrat, dürfen an der Studie teilnehmen.
• Vorgeschichte oder Vorhandensein von Myopathie oder erhöhter Kreatinkinase (CK) >5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) bei 2 Gelegenheiten beim Screening.
• Herzfunktionsstörung definiert als: Myokardinfarkt innerhalb von sechs Monaten nach Studieneintritt, NYHA (New York Heart Association) Herzinsuffizienz Klasse II/III/IV, instabile Angina pectoris, instabile Herzrhythmusstörungen
• Hinweise auf schwere Lungeninfektionen, wie vom Prüfarzt beurteilt
• Mit Ausnahme von Alopezie können alle ungelösten Toxizitäten aus einer früheren Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als Grad 1 des National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE 4.03) sind, und Patienten mit chronischen ungelösten Toxizitäten 2. Grades in Frage kommen

Zusätzliche Ausschlusskriterien für die Lebensmittelverträglichkeitsprüfung (Arm A):

• Diabetes Typ I, Typ II oder Steroid-induzierter Diabetes.
• In Behandlung mit systemischen Steroiden