Vizsgálat az AZD1390 biztonságosságának és tolerálhatóságának felmérésére agydaganatos betegek sugárterápiája során

Bevételi kritériumok:

• Formalinnal fixált paraffinba ágyazott szövetminta biztosítása primer vagy metasztatikus betegségből
• Karnofsky teljesítménypontszáma ≥60.

• További felvételi kritériumok az A karra vonatkozóan:

  • A GBM szövettanilag igazolt diagnózisa. Figyelembe vehetők azok a betegek, akiknél alacsony fokú glioma (LGG) vagy 3. fokozatú glioma miatt RT-ben részesültek, és ezt követően visszaesett a szövettanilag igazolt GBM.
  • Recidiváló/relapszus vagy progresszív betegség radiológiai diagnózisa RANO kritériumok szerint.
  • Az első vonalbeli besugárzás befejezése legalább 6 hónappal az 1. ciklus 1. napja előtt.
  • A tumor által kiváltott görcsrohamokban szenvedő betegeket stabil antiepileptikus kezeléssel jól kontroll alatt kell tartani
  • Hajlandó az epilepszia elleni profilaxisban részesülni a vizsgálati gyógyszer beadásának időtartama alatt.
• A B karra jellemző további felvételi kritériumok:

**A B ág mostanra lezárult a toborzás előtt**

• A szolid tumor rosszindulatú daganatának szövettanilag igazolt diagnózisa és az agyi elváltozásokat dokumentáló mágneses rezonancia (MR) képalkotás.
• Nem alkalmas agydaganat sztereotaktikus sugársebészeti (SRS) kezelésére.
• A páciens korábban nem kapott agyi RT-t a besugárzandó területre. Korábbi PBRT engedélyezhető, ha nincs jelentős átfedés a korábbi és az új sugárzási mezők között.
• A nem központi idegrendszeri rosszindulatú megbetegedést megfelelően ellenőrizni kell, hogy a betegek a kezelés megkezdése előtt szükséges kiürülési periódusban ne legyenek további szisztémás terápia nélkül, egészen az RT befejezését követő 5 napig. Az AZD1390 első adagjának (1. ciklus) megkezdése előtt a szükséges kimosódási időszak 28 nap az immunellenőrzési pont inhibitorok és 7 nap az összes többi szer esetében
• Nem kapott sugárzást a tüdőmezőkre az elmúlt 8 hétben.
• Az agyi metasztázisokkal vagy LMD-vel kapcsolatos görcsrohamok anamnézisében nem szerepel.

• PBRT (nem WBRT) fogadása az 1. ciklus alatt az agyi metasztázisok kezelésének standardjaként

  • További felvételi kritériumok a C karra vonatkozóan:

• A GBM szövettanilag igazolt elsődleges diagnózisa nem metilált O6-metilguanin-DNS-metiltranszferázzal (MGMT). A 4. fokozatú asztrocitóma vagy a GBM molekuláris jellemzőivel rendelkező szövettan szóba jöhet.
• Az MGMT promóter státuszának metiláció-specifikus polimeráz láncreakcióval (PCR) vagy piroszekvenálással történő meghatározása szükséges a helyi intézményi irányelvek szerint az ebbe a karba való jogosultság értékeléséhez.
• A betegeknek mutációs tesztet kell végezniük izocitrát-dehidrogenáz 1-re (IDH1) egy tumormintán, mielőtt elkezdenék a vizsgálatot. A betegek IDH1 mutációs státuszuktól függetlenül jogosultak a C karba.
• Nem szerepelt kontrollálatlan görcsrohamok az elsődleges GBM műtét után (a megfelelő antiepileptikus terápia ellenére), vagy 2-nél több antiepileptikus gyógyszer egyidejű alkalmazására volt szükség.
• Hajlandó az epilepszia elleni profilaxisban részesülni a vizsgálati gyógyszer beadásának időtartama alatt

További felvételi kritériumok az élelmiszer-hatások értékeléséhez (A ág):

• Az etetett értékelő adag esetében: éhezzen egy éjszakán át (legalább 10 órán át), mielőtt elfogyaszt egy körülbelül 800-1000 kalóriát tartalmazó, magas zsírtartalmú ételt, és a kalória körülbelül 54%-a zsírból származik.
• Az éhgyomri értékelő részhez: éhezzen egy éjszakán át (legalább 10 órán át az adagolás előtt) és az adagolást követő 4 óráig.

*Megjegyzés: az opcionális élelmiszer-hatásértékelés jelenleg nem látogatható*

Kizárási kritériumok:

• Kemoterápia vagy bármely vizsgálati gyógyszer beadása a 28 napon belül, vagy karmusztin (CCNU) vagy lomusztin (BCNU) beadása az első adag kezelést megelőző 6 hétben az A és C karban. Ellenőrzőpont-gátlók beadása az első adagot megelőző 28 napon belül A B csoportban a vizsgálati kezelés megkezdését követő 7 napon belül hormonális terápiák megengedettek a B csoportba tartozó betegek vizsgálati kezelése során.
• Súlyos agysérülés vagy stroke anamnézisében.
• Azok a betegek, akik nem jogosultak szekvenciális MRI-értékelésre, nem vehetők igénybe ebben a vizsgálatban.
• Az anamnézisben szereplő epilepsziás rendellenesség vagy bármilyen, a daganattal nem összefüggő roham
• Kezelés erős CYP3A4 inhibitorokkal vagy induktorokkal a vizsgálati gyógyszer beadása előtt 2 héten belül
• Egyidejű terápia más görcsoldó gyógyszerekkel.
• Intersticiális tüdőbetegség (ILD), gyógyszer által kiváltott ILD, szteroid kezelést igénylő sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás, vagy klinikailag aktív ILD bármilyen jele.
• Egyidejű súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapot (pl. súlyos COPD).
• Előzetes pneumotoxikus gyógyszeres kezelés, pl. buszulfán, bleomicin, az elmúlt évben. Ha élete során korábbi kezelésben részesült, akkor kizárt a beadásból, ha az anamnézisben tüdőtoxicitás szerepel. A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik a vizsgálatba való belépés előtti évben nitrozoureákkal (például karmusztinnal, lomusztinnal) részesültek anélkül, hogy tüdőtoxicitást tapasztaltak volna.
• A kórelőzményben vagy jelenlétben myopathia vagy emelkedett kreatin-kináz (CK) > 5x a normál felső határ (ULN) 2 alkalommal a szűréskor.
• Szívműködési zavarok meghatározása: Szívinfarktus a vizsgálatba lépést követő hat hónapon belül, NYHA (New York Heart Association) II/III/IV. osztályú szívelégtelenség, instabil angina, instabil szívritmuszavarok
• Súlyos tüdőfertőzések bizonyítéka, a vizsgáló megítélése szerint
• Az alopecia kivételével a korábbi kezelésből származó minden olyan megoldatlan toxicitás, amely meghaladja a National Cancer Institute mellékhatásokra vonatkozó közös terminológiai kritériumait (NCI CTCAE 4.03), a vizsgálati kezelés megkezdésekor 1. fokozat, valamint a krónikus, 2. fokozatú, megoldatlan toxicitásban szenvedő betegek alkalmasak lehetnek.

További kizárási kritériumok az élelmiszerhatások értékeléséhez (A ág):

• I-es, II-es típusú vagy szteroidok által kiváltott cukorbetegség.
• Szisztémás szteroid kezelés alatt áll *Megjegyzés: az opcionális táplálékhatás-értékelés jelenleg nem látogatható*