Effekten av kalciumcitrat kontra kalciumkarbonat för behandling av kronisk hypoparatyreos

BAKGRUND Hypoparatyreos är en endokrinopati som kännetecknas av en bristfällig utsöndring eller verkan av PTH associerad med låg kalciumnivå. Den kan vara primär (otillräcklig PTH-aktivitet) eller sekundär (perifer resistens mot PTH).

Den vanligaste orsaken till kronisk hypoparatyreos är den postkirurgiska: den är vanligtvis sekundär till tidigare sköldkörtelkirurgi men kan också uppstå efter paratyreoidektomi eller andra cervikala kirurgiska ingrepp. Övergående hypoparatyreos förekommer hos 30-60 % av patienterna som genomgår total eller subtotal tyreoidektomi. Cirka 60-70% av fallen av postoperativ hypokalcemi försvinner inom 4-6 veckor efter operationen. Cirka 15-25% av patienterna kommer att utveckla kronisk hypoparatyreos. Risken för kronisk hypoparatyreos är nära relaterad till antalet bisköldkörtlar som finns kvar in situ vid operation.

Hypokalcemi definieras som serumkalciumnivå (albuminjusterat totalt kalcium eller joniserat kalcium) under den nedre gränsen för referensintervallet (målintervall).

I litteraturen finns det inga data som tyder på vilken som är den bästa serumkalciumnivån att upprätthålla under behandlingen, men målet är att bibehålla serumkalciumnivån i den nedre delen eller något under referensintervallets nedre gräns (justerad serumkalciumnivå

Förutom hypokalcemi har patienter som drabbats av kronisk hypoparatyreos en högre risk för njurpåverkan såsom urolithiasis och nedsatt njurfunktion eftersom brist på PTH minskar kalciumabsorption och fosfatutsöndring vilket orsakar hyperkalciuri och hyperfosfatemi.

Dessutom klagar många patienter med hypoparatyreos över nedsatt livskvalitet (QOL) på sätt som är svåra att kvantifiera men som ändå är oroande. Biokemisk kontroll med standardterapi åtföljs sällan av förbättrad funktion eller känsla av välbefinnande. Klagomål om kognitiv dysfunktion är vanliga, med termen hjärndimma som vanligtvis beskrivs av patienter. Till stöd för dessa frågor har stora kohortstudier från Danmark visat ökad risk för sjukhusvistelse för depression och affektiva sjukdomar, nedsatt njurfunktion och infektioner, medan risken för cancer och total dödlighet inte ökade.

Enligt den europeiska riktlinjen (2015) inkluderar standardbehandling orala kalciumsalter och aktiva vitamin D-metaboliter för att lindra symtom på hypokalcemi, bibehålla serumkalciumnivåer i det låga normalintervallet och förbättra patientens livskvalitet. Ett adekvat dagligt intag av kalcium från kost och kosttillskott är tillrådligt. Olika kalciumsalter finns tillgängliga som tillskott eftersom elementärt kalcium är mycket reaktivt så det måste kombineras med andra ämnen. Dessa preparat skiljer sig åt i koncentrationen av elementärt kalcium per gram.

Kalciumkarbonat används oftast och är billigare än andra kalciumpreparat och innehåller den högsta koncentrationen av elementärt kalcium per gram (42%). Det krävs magsaltsyra för att bilda kolsyra (H2CO3) som omedelbart sönderdelas till vatten (H2O) och koldioxid (CO2). CO2 är ansvarigt för dess biverkningar såsom flatulens, förstoppning och allmänna gastrointestinala störningar. Därför är det hos vissa patienter bättre att hitta ett alternativ till kalciumkarbonat. Kalciumcitrat bör till exempel rekommenderas till patienter med aklorhydri eller på behandling med protonpumpshämmare (PPI) samt till patienter som föredrog att ta kosttillskott utanför måltiderna.

Tidigare studier har visat att kalciumcitrat, jämfört med kalciumkarbonat, orsakar en större ökning av serumkalciumkoncentrationen och utsöndringen av kalcium i urinen parallellt med större undertryckande av serum-PTH, efter Roux-en-Y Gastric bypass och detta data antyder både farmakokinetik och farmakodynamisk kalciumcitrats överlägsenhet.

Kalciumcitrat absorberas också bättre än kalciumkarbonat efter panproctocolectomy, så i ett tillstånd av en generell enterisk malabsorption.

Hittills finns det inga studier som syftar till att undersöka effektiviteten av kalciumcitrat vid behandling av patienter med kronisk hypoparatyreos. I synnerhet kommer utredarna att testa effektiviteten av kalciumcitrat för att upprätthålla normala kalciumnivåer jämfört med karbonatkalcium hos patienter med kronisk hypoparatyreos. Dessutom kommer utredarna att utvärdera effekten av kalciumcitrat på QOL hos denna typ av patienter jämfört med guldstandardbehandlingen (karbonatkalcium).

MATERIAL OCH METODER Varje försöksperson kommer att delta i två faser av studien och varje fas kommer att pågå i en månad. En gång varannan vecka tas blod och ett morgonurinprov. Under hela studieperioden kommer deltagarna att instrueras att upprätthålla ett förutbestämt kalciumintag i kosten (800 mg/dag) med natriumrestriktioner (100 mEq/dag). Alla försökspersoner kommer att fylla i ett frågeformulär om livskvalitet vid 0, +2, +4 veckor, under båda faserna. Utredarna kommer att använda Rand 36-Item Short Form Health Survey (version 1.0) för att utvärdera QOL.

Fas 1: Enligt ett blockrandomiseringsschema kommer försökspersonerna att tilldelas ett kalciumtillskott (läkemedel A eller läkemedel B) med samma totala mängd elementärt kalcium som de hade tagit innan studieregistreringen. Dosen av vitamin D kommer att vara lika med den dagliga dosen som togs före studien och kommer inte att ändras under studieperioden.

Fas 2: försökspersonerna kommer att bytas till det motsatta läkemedlet (från läkemedel A till läkemedel B eller från läkemedel B till läkemedel A) med samma totala mängd elementärt kalcium som de hade tagit under den sista veckan av fas 1.

BERÄKNING AV PROVSTORLEK

1. Baserat på antagandet att standardavvikelsen inom patienten för kalciumoxalatmättnaden är 0,5, för att visa att kalciumcitrat inte påverkar kalciumoxalatmättnaden, måste totalt 24 patienter inkluderas i denna studie. Denna urvalsstorlek gör det möjligt att detektera en skillnad på 0,43 poäng vid en dubbelsidig signifikansnivå på 5 % med en sannolikhet för typ II-fel på 20 %.
2. för att visa att kalciumcitrat är lika effektivt som kalciumkarbonat för att hålla serum Ca inom det acceptabla kliniska området. För detta ändamål kommer vi att studera ett urval av 21 personer som redan behandlats med kalcium- och D-vitamintillskott. Vår hypotes är att i slutet av studieperioden kommer medelkoncentrationen av Ca inte att skilja sig från det ideala värdet (9 mg/dl), och accepterar en variation på 10 % som ekvivalensgräns (dvs. accepterar som ekvivalenta värden mellan 8,1 och 9,9 mg/dl). Under dessa antaganden skulle vi behöva 11 patienter för att visa likvärdighet mellan de två behandlingarna, med en alfafelsannolikhet på 5 % och en betafelsannolikhet på 10 %20. Med den tillgängliga provstorleken kommer vi att kunna fastställa ekvivalens med en ekvivalensgräns på 0,7 (dvs värden mellan 8,3 och 9,7 mg/dl).