Эффективность цитрата кальция по сравнению с карбонатом кальция при лечении хронического гипопаратиреоза

ПРЕДПОСЫЛКИ Гипопаратиреоз представляет собой эндокринопатию, характеризующуюся недостаточной секрецией или действием ПТГ, связанную с низким уровнем кальция. Он может быть первичным (неадекватная активность ПТГ) или вторичным (периферическая резистентность к ПТГ).

Наиболее распространенной причиной хронического гипопаратиреоза является послеоперационный: он обычно является вторичным по отношению к предыдущей операции на щитовидной железе, но может также возникать после паратиреоидэктомии или других хирургических вмешательств на шейке матки. Транзиторный гипопаратиреоз встречается у 30-60% пациентов, перенесших тотальную или субтотальную тиреоидэктомию. Около 60-70% случаев послеоперационной гипокальциемии разрешаются в течение 4-6 недель после операции. Примерно у 15-25% пациентов развивается хронический гипопаратиреоз. Риск хронического гипопаратиреоза тесно связан с количеством паращитовидных желез, остающихся на месте во время операции.

Гипокальциемия определяется как уровень кальция в сыворотке (общий кальций с поправкой на альбумин или ионизированный кальций) ниже нижнего предела референтного диапазона (целевого диапазона).

В литературе нет данных, указывающих на то, какой уровень кальция в сыворотке лучше всего поддерживать во время лечения, но цель состоит в том, чтобы поддерживать уровень кальция в сыворотке в нижней части или немного ниже нижней границы референсного диапазона (скорректированный уровень кальция в сыворотке крови).

В дополнение к гипокальциемии, пациенты с хроническим гипопаратиреозом имеют более высокий риск почечных осложнений, таких как мочекаменная болезнь и почечная недостаточность, поскольку недостаток паратгормона снижает абсорбцию кальция и экскрецию фосфатов, вызывая гиперкальциурию и гиперфосфатемию.

Более того, многие пациенты с гипопаратиреозом жалуются на снижение качества жизни (КЖ), которое трудно поддается количественной оценке, но, тем не менее, вызывает беспокойство. Биохимический контроль при стандартной терапии редко сопровождается улучшением функционирования или улучшением самочувствия. Распространены жалобы на когнитивную дисфункцию, пациенты обычно описывают термин «туман в голове». В поддержку этих вопросов крупные когортные исследования в Дании показали повышенный риск госпитализации по поводу депрессии и аффективных расстройств, почечной недостаточности и инфекций, тогда как риск рака и общей смертности не увеличился.

Согласно Европейскому руководству (2015 г.), стандартное лечение включает пероральные соли кальция и активные метаболиты витамина D для облегчения симптомов гипокальциемии, поддержания уровня кальция в сыворотке крови на низком нормальном уровне и улучшения качества жизни пациента. Адекватное ежедневное потребление кальция с пищей и добавками желательно. Различные соли кальция доступны в качестве добавок, потому что элементарный кальций очень реакционноспособен, поэтому его необходимо комбинировать с другими веществами. Эти препараты отличаются концентрацией элементарного кальция на грамм.

Карбонат кальция используется чаще всего и менее дорог, чем другие препараты кальция, и содержит самую высокую концентрацию элементарного кальция на грамм (42%). Для образования угольной кислоты (H2CO3) требуется соляная кислота желудка, которая немедленно разлагается на воду (H2O) и углекислый газ (CO2). CO2 ответственен за его побочные эффекты, такие как метеоризм, запор и общие желудочно-кишечные расстройства. Поэтому у некоторых пациентов лучше найти альтернативу карбонату кальция. Цитрат кальция, например, следует рекомендовать пациентам с ахлоргидрией или принимающим ингибиторы протонной помпы (ИПП), а также пациентам, предпочитающим принимать добавки вне времени приема пищи.

Предыдущие исследования показали, что цитрат кальция, по сравнению с карбонатом кальция, вызывает большее увеличение концентрации кальция в сыворотке и экскреции кальция с мочой, параллельно с большим подавлением сывороточного паратгормона после желудочного анастомоза по Ру, и эти данные свидетельствуют как о фармакокинетических, так и о фармакодинамических превосходство цитрата кальция.

Цитрат кальция также лучше адсорбируется, чем карбонат кальция, после панпроктоколэктомии, то есть в условиях общей кишечной мальабсорбции.

До сих пор нет исследований, направленных на изучение эффективности цитрата кальция при лечении пациентов с хроническим гипопаратиреозом. В частности, исследователи будут проверять эффективность цитрата кальция в поддержании нормального уровня кальция по сравнению с карбонатом кальция у пациентов с хроническим гипопаратиреозом. Кроме того, исследователи оценят влияние цитрата кальция на КЖ у таких пациентов по сравнению с терапией золотым стандартом (карбонатом кальция).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Каждый субъект будет участвовать в двух фазах исследования, каждая фаза будет длиться один месяц. Раз в 2 недели будут брать кровь и утреннюю мочу. В течение всего периода исследования участники будут проинструктированы поддерживать заранее установленное потребление кальция с пищей (800 мг/день) с ограничениями натрия (100 мэкв/день). Все субъекты будут заполнять анкету о качестве жизни на 0, +2, +4 неделе в течение обеих фаз. Исследователи будут использовать краткий опросник Rand из 36 пунктов о состоянии здоровья (версия 1.0) для оценки качества жизни.

Фаза 1: В соответствии со схемой блочной рандомизации субъектам будет назначена добавка кальция (препарат А или препарат В) с тем же общим количеством элементарного кальция, которое они принимали до включения в исследование. Доза витамина D будет равна суточной дозе, принятой до исследования, и не будет изменяться в течение периода исследования.

Фаза 2: субъекты будут переведены на противоположный препарат (с препарата А на препарат В или с препарата В на препарат А) при том же общем количестве элементарного кальция, которое они принимали в течение последней недели фазы 1.

РАСЧЕТ ОБЪЕМА ВЫБОРКИ

1. Исходя из предположения, что стандартное отклонение насыщения оксалатом кальция внутри пациента составляет 0,5, чтобы продемонстрировать, что цитрат кальция не влияет на насыщение оксалатом кальция, в это исследование необходимо включить в общей сложности 24 пациента. Такой объем выборки позволит обнаружить разницу в 0,43 балла при двустороннем 5% уровне значимости с вероятностью ошибки II рода 20%.
2. чтобы продемонстрировать, что цитрат кальция столь же эффективен, как и карбонат кальция, в поддержании содержания кальция в сыворотке крови в пределах приемлемого клинического диапазона. С этой целью мы изучим выборку из 21 человека, уже получавших добавки с кальцием и витамином D. Наша гипотеза состоит в том, что в конце периода исследования средняя концентрация кальция не будет отличаться от идеального значения (9 мг/дл), принимая 10% отклонение в качестве предела эквивалентности (т. е. принимая в качестве эквивалентных значений между 8,1 и 9,9 мг/дл). При этих предположениях нам потребуется 11 пациентов, чтобы показать эквивалентность двух методов лечения с вероятностью альфа-ошибки 5% и вероятностью бета-ошибки 10%20. При доступном размере выборки мы сможем установить эквивалентность с пределом эквивалентности 0,7 (т. е. значения от 8,3 до 9,7 мг/дл).