Efficacité du citrate de calcium par rapport au carbonate de calcium pour la prise en charge de l'hypoparathyroïdie chronique

CONTEXTE L'hypoparathyroïdie est une endocrinopathie caractérisée par une sécrétion ou une action déficiente de PTH associée à un faible taux de calcium. Elle peut être primaire (activité insuffisante de la PTH) ou secondaire (résistance périphérique à la PTH).

La cause la plus fréquente d'hypoparathyroïdie chronique est la cause post-chirurgicale : elle est généralement secondaire à une chirurgie thyroïdienne antérieure, mais peut également survenir après une parathyroïdectomie ou d'autres interventions chirurgicales cervicales. L'hypoparathyroïdie transitoire survient chez 30 à 60 % des patients subissant une thyroïdectomie totale ou subtotale. Environ 60 à 70 % des cas d'hypocalcémie postopératoire disparaissent dans les 4 à 6 semaines suivant la chirurgie. Environ 15 à 25 % des patients développeront une hypoparathyroïdie chronique. Le risque d'hypoparathyroïdie chronique est étroitement lié au nombre de glandes parathyroïdes restant in situ lors de l'opération.

L'hypocalcémie est définie comme un taux de calcium sérique (calcium total ajusté à l'albumine ou calcium ionisé) inférieur à la limite inférieure de la plage de référence (plage cible).

Dans la littérature, il n'y a pas de données suggérant quel est le meilleur niveau de calcium sérique à maintenir pendant le traitement, mais l'objectif est de maintenir le niveau de calcium sérique dans la partie inférieure ou légèrement en dessous de la limite inférieure de la plage de référence (taux de calcium sérique ajusté

En plus de l'hypocalcémie, les patients atteints d'hypoparathyroïdie chronique ont un risque plus élevé d'implications rénales telles que la lithiase urinaire et l'insuffisance rénale car le manque de PTH réduit l'absorption du calcium et l'excrétion du phosphate provoquant une hypercalciurie et une hyperphosphatémie.

De plus, de nombreux patients atteints d'hypoparathyroïdie se plaignent d'une qualité de vie (QOL) réduite de manière difficile à quantifier mais néanmoins préoccupante. Le contrôle biochimique avec un traitement standard s'accompagne rarement d'une amélioration du fonctionnement ou d'un sentiment de bien-être. Les plaintes de dysfonctionnement cognitif sont courantes, le terme brouillard cérébral étant généralement décrit par les patients. À l'appui de ces questions, de vastes études de cohorte au Danemark ont ​​montré un risque accru d'hospitalisation pour dépression et troubles affectifs, insuffisance rénale et infections, alors que le risque de cancer et de mortalité globale n'était pas augmenté.

Selon la directive européenne (2015), le traitement standard comprend des sels de calcium oraux et des métabolites actifs de la vitamine D pour soulager les symptômes de l'hypocalcémie, maintenir les niveaux de calcium sérique dans la plage normale basse et améliorer la qualité de vie du patient Un apport quotidien adéquat en calcium provenant de l'alimentation et des suppléments est conseillé. Différents sels de calcium sont disponibles sous forme de suppléments car le calcium élémentaire est très réactif et doit donc être combiné avec d'autres substances. Ces préparations diffèrent par la concentration de calcium élémentaire par gramme.

Le carbonate de calcium est le plus souvent utilisé et moins cher que les autres préparations de calcium et contient la plus forte concentration de calcium élémentaire par gramme (42%). Il nécessite de l'acide chlorhydrique gastrique pour former de l'acide carbonique (H2CO3) qui se décompose immédiatement en eau (H2O) et en dioxyde de carbone (CO2). Le CO2 est responsable de ses effets secondaires tels que flatulences, constipation et troubles gastro-intestinaux généraux. Par conséquent, chez certains patients, il est préférable de trouver une alternative au carbonate de calcium. Le citrate de calcium, par exemple, doit être recommandé aux patients atteints d'achlorhydrie ou sous traitement par inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) ainsi qu'aux patients qui préfèrent se supplémenter en dehors des repas.

Des études antérieures ont montré que le citrate de calcium, par rapport au carbonate de calcium, provoque une augmentation plus importante de la concentration sérique de calcium et de l'excrétion urinaire de calcium parallèlement à une plus grande suppression de la PTH sérique, après un pontage gastrique de Roux-en-Y et cette donnée suggère à la fois la pharmacocinétique et la pharmacodynamique supériorité du citrate de calcium.

Le citrate de calcium est également mieux adsorbé que le carbonate de calcium après panproctocolectomie, donc dans un état de malabsorption entérique générale.

Jusqu'à présent, il n'existe aucune étude visant à étudier l'efficacité du citrate de calcium dans la prise en charge des sujets atteints d'hypoparathyroïdie chronique. En particulier, les chercheurs testeront l'efficacité du citrate de calcium dans le maintien d'un taux de calcium normal par rapport au carbonate de calcium chez des sujets souffrant d'hypoparathyroïdie chronique. De plus, les chercheurs évalueront l'impact du citrate de calcium sur la qualité de vie chez ce type de patients par rapport au traitement de référence (carbonate de calcium).

MATERIELS ET METHODES Chaque sujet participera à deux phases de l'étude et chaque phase durera un mois. Une fois toutes les 2 semaines, du sang et un échantillon d'urine du matin seront prélevés. Pendant toute la période d'étude, les participants seront invités à maintenir un apport alimentaire prédéterminé en calcium (800 mg/jour) avec des restrictions en sodium (100 mEq/jour). Tous les sujets rempliront un questionnaire sur la qualité de vie à 0, +2, +4 semaine, pendant les deux phases. Les enquêteurs utiliseront le Rand 36-Item Short Form Health Survey (version 1.0) pour évaluer la qualité de vie.

Phase 1 : Selon un schéma de randomisation en bloc, les sujets seront affectés à un supplément de calcium (médicament A ou médicament B) à la même quantité totale de calcium élémentaire qu'ils avaient pris avant l'inscription à l'étude. La dose de vitamine D sera égale à la dose quotidienne prise avant l'étude et ne sera pas modifiée pendant la période d'étude.

Phase 2 : les sujets passeront au médicament opposé (du médicament A au médicament B ou du médicament B au médicament A) à la même quantité totale de calcium élémentaire qu'ils avaient pris au cours de la dernière semaine de la phase 1.

CALCUL DE LA TAILLE DE L'ÉCHANTILLON

1. Sur la base de l'hypothèse que l'écart type intra-patient de la saturation en oxalate de calcium est de 0,5, pour démontrer que le citrate de calcium n'affecte pas la saturation en oxalate de calcium, un total de 24 patients doit être inscrit dans cette étude. Cette taille d'échantillon permettra de détecter une différence de 0,43 point à un niveau de signification bilatéral de 5 % avec une probabilité d'erreur de type II de 20 %.
2. pour démontrer que le citrate de calcium est aussi efficace que le carbonate de calcium pour maintenir le calcium sérique dans la plage clinique acceptable. Pour cela, nous étudierons un échantillon de 21 personnes déjà traitées par une supplémentation en calcium et vitamine D. Notre hypothèse est qu'à la fin de la période d'étude, la concentration moyenne en Ca ne sera pas différente de la valeur idéale (9 mg/dl), en acceptant une variation de 10 % comme limite d'équivalence (c'est-à-dire en acceptant comme valeurs équivalentes entre 8,1 et 9,9 mg/dl). Sous ces hypothèses, il faudrait 11 patients pour montrer l'équivalence entre les deux traitements, avec une probabilité d'erreur alpha de 5 % et une probabilité d'erreur bêta de 10 %20. Avec la taille d'échantillon disponible, nous serons en mesure d'établir une équivalence avec une limite d'équivalence de 0,7 (c'est-à-dire des valeurs comprises entre 8,3 et 9,7 mg/dl).