Effekten av kalsiumsitrat versus kalsiumkarbonat for behandling av kronisk hypoparathyroidisme

BAKGRUNN Hypoparathyroidisme er en endokrinopati karakterisert ved en mangelfull sekresjon eller virkning av PTH assosiert med lavt kalsiumnivå. Det kan være primær (utilstrekkelig PTH-aktivitet), eller sekundær (perifer motstand mot PTH).

Den vanligste årsaken til kronisk hypoparatyreose er den postkirurgiske: den er vanligvis sekundær til tidligere skjoldbruskkjerteloperasjoner, men kan også oppstå etter paratyreoidektomi eller andre livmorhalskirurgiske prosedyrer. Forbigående hypoparathyroidisme forekommer hos 30-60 % av pasientene som gjennomgår total eller subtotal tyreoidektomi. Omtrent 60-70 % av tilfellene av postoperativ hypokalsemi forsvinner innen 4-6 uker etter operasjonen. Omtrent 15-25 % av pasientene vil utvikle kronisk hypoparathyroidisme. Risikoen for kronisk hypoparathyroidisme er nært knyttet til antall biskjoldbruskkjertler som er igjen in situ ved operasjon.

Hypokalsemi er definert som serumkalsiumnivå (albuminjustert totalt kalsium eller ionisert kalsium) under nedre grense for referanseområdet (målområdet).

I litteraturen er det ikke data som tyder på hva som er det beste serumkalsiumnivået å opprettholde under behandlingen, men målet er å opprettholde serumkalsiumnivået i nedre del eller litt under nedre grense av referanseområdet (justert serumkalsiumnivå

I tillegg til hypokalsemi har pasienter som er rammet av kronisk hypoparatyreoidisme en høyere risiko for nyreimplikasjoner som urolithiasis og nedsatt nyrefunksjon fordi mangel på PTH reduserer kalsiumabsorpsjon og fosfatutskillelse som forårsaker hyperkalsiuri og hyperfosfatemi.

Dessuten klager mange pasienter med hypoparathyroidisme over redusert livskvalitet (QOL) på måter som er vanskelige å kvantifisere, men som likevel er bekymringsfulle. Biokjemisk kontroll med standardbehandling er sjelden ledsaget av forbedret funksjon eller følelse av velvære. Klager på kognitiv dysfunksjon er vanlige, med begrepet hjernetåke vanligvis beskrevet av pasienter. Til støtte for disse problemstillingene har store kohortstudier fra Danmark vist økt risiko for sykehusinnleggelse for depresjon og affektive lidelser, nedsatt nyrefunksjon og infeksjoner, mens risikoen for kreft og total dødelighet ikke var økt.

I følge den europeiske retningslinjen (2015) inkluderer standardbehandling orale kalsiumsalter og aktive vitamin D-metabolitter for å lindre symptomer på hypokalsemi, opprettholde serumkalsiumnivåer i det lave normalområdet og forbedre pasientens livskvalitet. Et tilstrekkelig daglig inntak av kalsium fra kosthold og kosttilskudd er tilrådelig. Ulike kalsiumsalter er tilgjengelige som kosttilskudd fordi elementært kalsium er svært reaktivt, så det må kombineres med andre stoffer. Disse preparatene er forskjellige i konsentrasjonen av elementært kalsium per gram.

Kalsiumkarbonat er oftest brukt og rimeligere enn andre kalsiumpreparater og inneholder den høyeste konsentrasjonen av elementært kalsium per gram (42%). Det krever magesaltsyre for å danne karbonsyre (H2CO3) som umiddelbart brytes ned til vann (H2O) og karbondioksid (CO2). CO2 er ansvarlig for bivirkninger som flatulens, forstoppelse og generelle gastrointestinale lidelser. Derfor er det hos noen pasienter bedre å finne et alternativ til kalsiumkarbonat. Kalsiumsitrat bør for eksempel anbefales til pasienter med aklorhydri eller på behandling med protonpumpehemmere (PPI) samt til pasienter som foretrakk å ta kosttilskudd utenom måltidene.

Tidligere studier har vist at kalsiumsitrat, sammenlignet med kalsiumkarbonat, forårsaker større økning i serumkalsiumkonsentrasjon og urinkalsiumutskillelse parallelt med større undertrykkelse av serum-PTH, etter Roux-en-Y Gastric bypass, og dette datumet antyder både farmakokinetisk og farmakodynamisk overlegenhet av kalsiumsitrat.

Kalsiumsitrat er også bedre adsorbert enn kalsiumkarbonat etter panproctocolectomy, så i en tilstand med generell enterisk malabsorpsjon.

Til nå er det ingen studier som tar sikte på å undersøke effekten av kalsiumsitrat i behandlingen av personer med kronisk hypoparatyreoidisme. Spesielt vil etterforskerne teste effekten av kalsiumsitrat for å opprettholde normalt kalsiumnivå sammenlignet med karbonatkalsium hos personer med kronisk hypoparathyroidisme. Videre vil etterforskerne evaluere virkningen av kalsiumsitrat på QOL hos denne typen pasienter sammenlignet med gullstandardbehandlingen (karbonatkalsium).

MATERIALER OG METODER Hvert forsøksperson vil delta i to faser av studien og hver fase vil vare en måned. En gang annenhver uke vil det bli tatt blod og en morgenurinprøve. I hele studieperioden vil deltakerne bli instruert om å opprettholde et forhåndsbestemt kalsiuminntak i kosten (800 mg/dag) med natriumrestriksjoner (100 mEq/dag). Alle forsøkspersoner vil fylle ut et spørreskjema om livskvalitet ved 0, +2, +4 uke, i begge fasene. Etterforskerne vil bruke Rand 36-Item Short Form Health Survey (versjon 1.0) for å evaluere QOL.

Fase 1: I henhold til et blokkrandomiseringsskjema vil forsøkspersonene bli tildelt et kalsiumtilskudd (medikament A eller legemiddel B) med samme totale mengde elementært kalsium som de hadde tatt før studieregistreringen. Dosen av vitamin D vil være lik den daglige dosen tatt før studien, og vil ikke bli endret i løpet av studieperioden.

Fase 2: forsøkspersonene vil skifte til det motsatte medikamentet (fra legemiddel A til legemiddel B eller fra legemiddel B til legemiddel A) med den samme totale mengden elementært kalsium som de hadde tatt i løpet av den siste uken av fase 1.

PRØVE STØRRELSE BEREGNING

1. Basert på antakelsen om at standardavviket innen pasienten for kalsiumoksalatmetningen er 0,5, for å demonstrere at kalsiumsitrat ikke påvirker metningen av kalsiumoksalat, må totalt 24 pasienter inkluderes i denne studien. Denne prøvestørrelsen vil tillate å oppdage en forskjell på 0,43 poeng på et tosidig 5 % signifikansnivå med en sannsynlighet for type II feil på 20 %.
2. for å demonstrere at kalsiumsitrat er like effektivt som kalsiumkarbonat for å opprettholde serum Ca innenfor det akseptable kliniske området. For dette formål vil vi studere et utvalg av 21 personer som allerede er behandlet med kalsium- og vitamin D-tilskudd. Vår hypotese er at ved slutten av studieperioden vil gjennomsnittlig Ca-konsentrasjon ikke være forskjellig fra den ideelle verdien (9 mg/dl), og aksepterer en 10 % variasjon som ekvivalensgrense (dvs. aksepterer som ekvivalente verdier mellom 8,1 og 9,9 mg/dl). Under disse forutsetningene ville vi trenge 11 pasienter for å vise ekvivalens mellom de to behandlingene, med en alfafeilsannsynlighet på 5 % og en betafeilsannsynlighet på 10 %20. Med tilgjengelig prøvestørrelse vil vi kunne etablere ekvivalens med en ekvivalensgrense på 0,7 (dvs. verdier mellom 8,3 og 9,7 mg/dl).