Efficacia del citrato di calcio rispetto al carbonato di calcio per la gestione dell'ipoparatiroidismo cronico

BACKGROUND L'ipoparatiroidismo è un'endocrinopatia caratterizzata da una ridotta secrezione o azione del PTH associata a bassi livelli di calcio. Può essere primaria (attività inadeguata del PTH) o secondaria (resistenza periferica al PTH).

La causa più comune di ipoparatiroidismo cronico è quella postchirurgica: di solito è secondaria a un precedente intervento chirurgico alla tiroide ma può verificarsi anche in seguito a paratiroidectomia o ad altri interventi chirurgici cervicali. L'ipoparatiroidismo transitorio si verifica nel 30-60% dei pazienti sottoposti a tiroidectomia totale o subtotale. Circa il 60-70% dei casi di ipocalcemia postoperatoria si risolve entro 4-6 settimane dall'intervento. Circa il 15-25% dei pazienti svilupperà ipoparatiroidismo cronico. Il rischio di ipoparatiroidismo cronico è strettamente correlato al numero di ghiandole paratiroidi rimaste in situ durante l'operazione.

L'ipocalcemia è definita come livello sierico di calcio (calcio totale aggiustato per l'albumina o calcio ionizzato) al di sotto del limite inferiore dell'intervallo di riferimento (intervallo target).

In letteratura non ci sono dati che suggeriscano quale sia il miglior livello di calcio sierico da mantenere durante il trattamento, ma l'obiettivo è mantenere il livello di calcio sierico nella parte inferiore o leggermente al di sotto del limite inferiore del range di riferimento (livello di calcio sierico aggiustato

Oltre all'ipocalcemia, i pazienti affetti da ipoparatiroidismo cronico hanno un rischio più elevato di implicazioni renali come urolitiasi e insufficienza renale perché la mancanza di PTH riduce l'assorbimento di calcio e l'escrezione di fosfato causando ipercalciuria e iperfosfatemia.

Inoltre, molti pazienti con ipoparatiroidismo lamentano una ridotta qualità della vita (QOL) in modi difficili da quantificare ma che destano comunque preoccupazione. Il controllo biochimico con la terapia standard è raramente accompagnato da un miglioramento del funzionamento o del senso di benessere. I reclami di disfunzione cognitiva sono comuni, con il termine nebbia del cervello tipicamente descritto dai pazienti. A sostegno di questi problemi, ampi studi di coorte condotti in Danimarca hanno mostrato un aumento del rischio di ospedalizzazione per depressione e disturbi affettivi, insufficienza renale e infezioni, mentre il rischio di cancro e mortalità complessiva non è aumentato.

Secondo le linee guida europee (2015), il trattamento standard comprende sali di calcio per via orale e metaboliti attivi della vitamina D per alleviare i sintomi dell'ipocalcemia, mantenere i livelli sierici di calcio nel range normale basso e migliorare la qualità della vita del paziente Un'adeguata assunzione giornaliera di calcio dalla dieta e dagli integratori è consigliabile. Diversi sali di calcio sono disponibili come integratori perché il calcio elementare è altamente reattivo, quindi deve essere combinato con altre sostanze. Queste preparazioni differiscono nella concentrazione di calcio elementare per grammo.

Il carbonato di calcio è più spesso utilizzato ed è meno costoso di altri preparati di calcio e contiene la più alta concentrazione di calcio elementare per grammo (42%). Richiede acido cloridrico gastrico per formare acido carbonico (H2CO3) che si decompone immediatamente in acqua (H2O) e anidride carbonica (CO2). La CO2 è responsabile dei suoi effetti collaterali come flatulenza, costipazione e disturbi gastrointestinali generali. Pertanto, in alcuni pazienti è meglio trovare un'alternativa al carbonato di calcio. Il citrato di calcio, ad esempio, dovrebbe essere raccomandato ai pazienti con acloridria o in trattamento con inibitori della pompa protonica (PPI) così come ai pazienti che preferiscono assumere integratori al di fuori dei pasti.

Precedenti studi hanno dimostrato che il citrato di calcio, rispetto al carbonato di calcio, provoca un maggiore incremento della concentrazione sierica di calcio e dell'escrezione urinaria di calcio in parallelo con una maggiore soppressione del PTH sierico, dopo bypass gastrico Roux-en-Y e questo dato suggerisce sia la farmacocinetica che la farmacodinamica superiorità del citrato di calcio.

Il citrato di calcio viene adsorbito anche meglio del carbonato di calcio dopo panproctocolectomia, quindi in una condizione di malassorbimento enterico generale.

Ad oggi non esistono studi mirati ad indagare l'efficacia del citrato di calcio nella gestione di soggetti con ipoparatiroidismo cronico. In particolare, i ricercatori testeranno l'efficacia del citrato di calcio nel mantenere il normale livello di calcio rispetto al carbonato di calcio in soggetti con ipoparatiroidismo cronico. Inoltre, i ricercatori valuteranno l'impatto del citrato di calcio sulla qualità della vita in questo tipo di pazienti rispetto alla terapia gold standard (carbonato di calcio).

MATERIALI E METODI Ogni soggetto parteciperà a due fasi dello studio e ogni fase durerà un mese. Una volta ogni 2 settimane verranno prelevati sangue e un campione di urina del mattino. Per tutto il periodo di studio, i partecipanti saranno istruiti a mantenere un apporto alimentare predeterminato di calcio (800 mg/giorno) con restrizioni di sodio (100 mEq/giorno). Tutti i soggetti completeranno un questionario sulla qualità della vita a 0, +2, +4 settimana, durante entrambe le fasi. Gli investigatori utilizzeranno il Rand 36-Item Short Form Health Survey (versione 1.0) per valutare il QOL.

Fase 1: secondo uno schema di randomizzazione a blocchi, i soggetti verranno assegnati a un integratore di calcio (Farmaco A o Farmaco B) con la stessa quantità totale di calcio elementare che avevano assunto prima dell'arruolamento nello studio. La dose di vitamina D sarà uguale alla dose giornaliera assunta prima dello studio e non verrà modificata durante il periodo di studio.

Fase 2: i soggetti passeranno al farmaco opposto (dal farmaco A al farmaco B o dal farmaco B al farmaco A) alla stessa quantità totale di calcio elementare che avevano assunto durante l'ultima settimana della fase 1.

CALCOLO DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE

1. Sulla base del presupposto che la deviazione standard intra-paziente della saturazione di ossalato di calcio sia 0,5, per dimostrare che il citrato di calcio non influisce sulla saturazione di ossalato di calcio, è necessario arruolare in questo studio un totale di 24 pazienti. Questa dimensione del campione consentirà di rilevare una differenza di 0,43 punti a un livello di significatività bilaterale del 5% con una probabilità di errore di tipo II del 20%.
2. per dimostrare che il citrato di calcio è efficace quanto il carbonato di calcio nel mantenere il Ca sierico entro il range clinico accettabile. A tal fine studieremo un campione di 21 persone già trattate con integrazione di calcio e vitamina D. La nostra ipotesi è che alla fine del periodo di studio, la concentrazione media di Ca non sarà diversa dal valore ideale (9 mg/dl), accettando come limite di equivalenza una variazione del 10% (ovvero, accettando come valori equivalenti compresi tra 8,1 e 9,9mg/dl). Sotto queste ipotesi, avremmo bisogno di 11 pazienti per dimostrare l'equivalenza tra i due trattamenti, con una probabilità di errore alfa del 5% e una probabilità di errore beta del 10%20. Con la dimensione del campione disponibile, saremo in grado di stabilire l'equivalenza con un limite di equivalenza di 0,7 (ovvero valori compresi tra 8,3 e 9,7 mg/dl).