Effekten af ​​​​calciumcitrat versus calciumcarbonat til behandling af kronisk hypoparathyroidisme

BAGGRUND Hypoparathyroidisme er en endokrinopati karakteriseret ved en mangelfuld sekretion eller virkning af PTH forbundet med lavt calciumniveau. Den kan være primær (utilstrækkelig PTH-aktivitet) eller sekundær (perifer modstand mod PTH).

Den mest almindelige årsag til kronisk hypoparathyroidisme er den postkirurgiske: den er normalt sekundær i forhold til tidligere skjoldbruskkirteloperationer, men kan også forekomme efter parathyreoidektomi eller andre cervikale kirurgiske procedurer. Forbigående hypoparathyroidisme forekommer hos 30-60% af patienterne, der gennemgår total eller subtotal thyreoidektomi. Omkring 60-70 % af tilfældene af postoperativ hypocalcæmi forsvinder inden for 4-6 uger efter operationen. Omkring 15-25% af patienterne vil udvikle kronisk hypoparathyroidisme. Risikoen for kronisk hypoparathyroidisme er tæt forbundet med antallet af biskjoldbruskkirtler, der forbliver in situ ved operationen.

Hypokalcæmi er defineret som serumcalciumniveau (albuminjusteret totalt calcium eller ioniseret calcium) under den nedre grænse for referenceområdet (målområdet).

I litteraturen er der ikke data, der tyder på, hvilket serumcalciumniveau der er bedst at opretholde under behandlingen, men målet er at opretholde serumcalciumniveauet i den nedre del eller lidt under den nedre grænse af referenceområdet (justeret serumcalciumniveau

Ud over hypocalcæmi har patienter, der er ramt af kronisk hypoparathyroidisme, en højere risiko for nyrepåvirkninger såsom urolithiasis og nedsat nyrefunktion, fordi mangel på PTH reducerer calciumabsorption og fosfatudskillelse, hvilket forårsager hypercalciuri og hyperfosfatæmi.

Desuden klager mange patienter med hypoparathyroidisme over nedsat livskvalitet (QOL) på måder, der er svære at kvantificere, men som ikke desto mindre giver anledning til bekymring. Biokemisk kontrol med standardterapi er sjældent ledsaget af forbedret funktionsevne eller følelse af velvære. Klager over kognitiv dysfunktion er almindelige, med udtrykket hjernetåge typisk beskrevet af patienter. Til støtte for disse problemstillinger har store kohortestudier fra Danmark vist øget risiko for hospitalsindlæggelse for depression og affektive lidelser, nedsat nyrefunktion og infektioner, hvorimod risikoen for kræft og overordnet dødelighed ikke var øget.

Ifølge den europæiske guideline (2015) omfatter standardbehandling orale calciumsalte og aktive D-vitaminmetabolitter for at lindre symptomer på hypocalcæmi, opretholde serumcalciumniveauer i det lave normale område og forbedre patientens QoL Et tilstrækkeligt dagligt indtag af calcium fra diæt og kosttilskud er tilrådeligt. Forskellige calciumsalte er tilgængelige som kosttilskud, fordi elementært calcium er meget reaktivt, så det skal kombineres med andre stoffer. Disse præparater adskiller sig i koncentrationen af ​​elementært calcium pr. gram.

Calciumcarbonat bruges oftest og billigere end andre calciumpræparater og indeholder den højeste koncentration af elementært calcium pr. gram (42%). Det kræver mavesaltsyre at danne kulsyre (H2CO3), der straks nedbrydes til vand (H2O) og kuldioxid (CO2). CO2 er ansvarlig for dets bivirkninger såsom luft i maven, forstoppelse og generelle mave-tarmlidelser. Derfor er det hos nogle patienter bedre at finde et alternativ til calciumcarbonat. Calciumcitrat bør for eksempel anbefales til patienter med achlorhydria eller i behandling med protonpumpehæmmere (PPI) samt til patienter, der foretrak at tage kosttilskud uden for måltiderne.

Tidligere undersøgelser har vist, at calciumcitrat sammenlignet med calciumcarbonat forårsager større stigning i serumcalciumkoncentration og urincalciumudskillelse parallelt med større suppression af serum-PTH efter Roux-en-Y Gastrisk bypass, og dette datum antyder både den farmakokinetiske og farmakodynamiske overlegenhed af calciumcitrat.

Calciumcitrat er også bedre adsorberet end calciumcarbonat efter panproctocolectomy, så i en tilstand af en generel enterisk malabsorption.

Indtil nu er der ingen undersøgelser rettet mod at undersøge effektiviteten af ​​calciumcitrat i behandlingen af ​​patienter med kronisk hypoparathyroidisme. Især vil efterforskerne teste effektiviteten af ​​calciumcitrat til at opretholde et normalt calciumniveau sammenlignet med carbonatcalcium hos personer med kronisk hypoparathyroidisme. Desuden vil efterforskerne evaluere virkningen af ​​calciumcitrat på QOL hos denne type patienter sammenlignet med guldstandardbehandlingen (carbonatcalcium).

MATERIALER OG METODER Hvert forsøgsperson vil deltage i to faser af undersøgelsen, og hver fase vil vare en måned. En gang hver anden uge vil der blive udtaget blod og en morgenurinprøve. I hele undersøgelsesperioden vil deltagerne blive instrueret i at opretholde et forudbestemt diætcalciumindtag (800 mg/dag) med natriumrestriktioner (100 mEq/dag). Alle forsøgspersoner udfylder et spørgeskema om livskvalitet ved 0, +2, +4 uge i begge faser. Efterforskerne vil bruge Rand 36-Item Short Form Health Survey (version 1.0) til at evaluere QOL.

Fase 1: I henhold til et blokrandomiseringsskema vil forsøgspersonerne blive tildelt et calciumtilskud (lægemiddel A eller lægemiddel B) med den samme samlede mængde elementært calcium, som de havde taget før studieindskrivningen. Dosis D-vitamin vil være lig med den daglige dosis, der blev taget før undersøgelsen, og vil ikke blive ændret i undersøgelsesperioden.

Fase 2: forsøgspersoner skifter til det modsatte lægemiddel (fra lægemiddel A til lægemiddel B eller fra lægemiddel B til lægemiddel A) med den samme samlede mængde elementært calcium, som de havde taget i løbet af den sidste uge af fase 1.

PRØVE STØRRELSE BEREGNING

1. Baseret på antagelsen om, at standardafvigelsen inden for patienten af ​​calciumoxalatmætningen er 0,5, for at demonstrere, at calciumcitrat ikke påvirker calciumoxalatmætningen, skal i alt 24 patienter tilmeldes denne undersøgelse. Denne stikprøvestørrelse gør det muligt at detektere en forskel på 0,43 point på et tosidet 5 % signifikansniveau med en sandsynlighed for type II fejl på 20 %.
2. at demonstrere, at calciumcitrat er lige så effektivt som calciumcarbonat til at holde serum Ca inden for det acceptable kliniske område. Til dette formål vil vi studere en prøve på 21 personer, der allerede er behandlet med calcium- og D-vitamintilskud. Vores hypotese er, at i slutningen af ​​undersøgelsesperioden vil den gennemsnitlige Ca-koncentration ikke være forskellig fra den ideelle værdi (9 mg/dl), idet vi accepterer en variation på 10 % som ækvivalensgrænsen (dvs. accepterer som ækvivalente værdier mellem 8,1 og 9,9 mg/dl). Under disse antagelser ville vi have brug for 11 patienter til at vise ækvivalens mellem de to behandlinger, med en alfa-fejlsandsynlighed på 5 % og en beta-fejlsandsynlighed på 10 %20. Med den tilgængelige prøvestørrelse vil vi være i stand til at etablere ækvivalens med en ækvivalensgrænse på 0,7 (dvs. værdier mellem 8,3 og 9,7 mg/dl).