Wirksamkeit von Calciumcitrat gegenüber Calciumcarbonat zur Behandlung von chronischem Hypoparathyreoidismus

HINTERGRUND Hypoparathyreoidismus ist eine Endokrinopathie, die durch eine mangelhafte Sekretion oder Wirkung von PTH in Verbindung mit einem niedrigen Calciumspiegel gekennzeichnet ist. Sie kann primär (unzureichende PTH-Aktivität) oder sekundär (periphere Resistenz gegen PTH) sein.

Die häufigste Ursache für einen chronischen Hypoparathyreoidismus ist die postoperative: Er ist in der Regel sekundär zu einer vorangegangenen Schilddrüsenoperation, kann aber auch nach einer Parathyreoidektomie oder anderen zervikalen chirurgischen Eingriffen auftreten. Vorübergehender Hypoparathyreoidismus tritt bei 30-60 % der Patienten auf, die sich einer totalen oder subtotalen Thyreoidektomie unterziehen. Etwa 60–70 % der Fälle von postoperativer Hypokalzämie klingen innerhalb von 4–6 Wochen nach der Operation ab. Etwa 15-25 % der Patienten entwickeln einen chronischen Hypoparathyreoidismus. Das Risiko eines chronischen Hypoparathyreoidismus hängt eng mit der Anzahl der Nebenschilddrüsen zusammen, die bei der Operation in situ verbleiben.

Hypokalzämie ist definiert als Serumkalziumspiegel (albuminbereinigtes Gesamtkalzium oder ionisiertes Kalzium) unterhalb der Untergrenze des Referenzbereichs (Zielbereich).

In der Literatur gibt es keine Daten, die darauf hindeuten, welcher Serumkalziumspiegel während der Behandlung am besten aufrechterhalten werden sollte, aber das Ziel ist es, den Serumkalziumspiegel im unteren Teil oder leicht unter der Untergrenze des Referenzbereichs (angepasster Serumkalziumspiegel) zu halten

Zusätzlich zu Hypokalzämie haben Patienten mit chronischem Hypoparathyreoidismus ein höheres Risiko für renale Auswirkungen wie Urolithiasis und Nierenfunktionsstörung, da ein Mangel an PTH die Kalziumabsorption und Phosphatausscheidung verringert, was zu Hyperkalziurie und Hyperphosphatämie führt.

Darüber hinaus klagen viele Patienten mit Hypoparathyreoidismus über eine schwer quantifizierbare, aber dennoch besorgniserregende Einschränkung der Lebensqualität (QOL). Die biochemische Kontrolle mit der Standardtherapie wird selten von einer verbesserten Funktionsfähigkeit oder einem verbesserten Wohlbefinden begleitet. Beschwerden über kognitive Dysfunktion sind häufig, wobei der Begriff Gehirnnebel typischerweise von Patienten beschrieben wird. Zur Unterstützung dieser Probleme haben große Kohortenstudien aus Dänemark ein erhöhtes Risiko für Krankenhauseinweisungen wegen Depressionen und affektiven Störungen, Nierenfunktionsstörungen und Infektionen gezeigt, während das Krebsrisiko und die Gesamtmortalität nicht erhöht waren.

Gemäß der europäischen Leitlinie (2015) umfasst die Standardbehandlung orale Kalziumsalze und aktive Vitamin-D-Metaboliten, um die Symptome einer Hypokalzämie zu lindern, den Serumkalziumspiegel im niedrigen Normalbereich zu halten und die Lebensqualität des Patienten zu verbessern. Eine angemessene tägliche Aufnahme von Kalzium aus der Nahrung und Nahrungsergänzungsmitteln ist ratsam. Als Nahrungsergänzungsmittel stehen verschiedene Calciumsalze zur Verfügung, da elementares Calcium sehr reaktiv ist und daher mit anderen Stoffen kombiniert werden muss. Diese Präparate unterscheiden sich in der Konzentration an elementarem Calcium pro Gramm.

Calciumcarbonat wird am häufigsten verwendet und ist billiger als andere Calciumpräparate und enthält die höchste Konzentration an elementarem Calcium pro Gramm (42 %). Es benötigt Magensäure, um Kohlensäure (H2CO3) zu bilden, die sofort in Wasser (H2O) und Kohlendioxid (CO2) zerfällt. CO2 ist für dessen Nebenwirkungen wie Blähungen, Verstopfung und allgemeine Magen-Darm-Störungen verantwortlich. Daher ist es bei manchen Patienten besser, eine Alternative zu Calciumcarbonat zu finden. Calciumcitrat beispielsweise sollte Patienten mit Achlorhydrie oder unter Behandlung mit Protonenpumpenhemmern (PPI) sowie Patienten empfohlen werden, die Nahrungsergänzungsmittel außerhalb der Mahlzeiten einnehmen.

Frühere Studien zeigten, dass Calciumcitrat im Vergleich zu Calciumcarbonat eine stärkere Zunahme der Serumcalciumkonzentration und der Calciumausscheidung im Urin parallel zu einer stärkeren Unterdrückung von Serum-PTH nach Roux-en-Y-Magenbypass verursacht, und dieses Datum legt sowohl die Pharmakokinetik als auch die Pharmakodynamik nahe Überlegenheit von Calciumcitrat.

Calciumcitrat wird auch nach Panproktokolektomie, also im Zustand einer allgemeinen enterischen Malabsorption, besser adsorbiert als Calciumcarbonat.

Bisher gibt es keine Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit von Calciumcitrat bei der Behandlung von Patienten mit chronischem Hypoparathyreoidismus. Insbesondere werden die Forscher die Wirksamkeit von Calciumcitrat bei der Aufrechterhaltung eines normalen Calciumspiegels im Vergleich zu Calciumcarbonat bei Patienten mit chronischem Hypoparathyreoidismus testen. Darüber hinaus werden die Forscher die Auswirkungen von Calciumcitrat auf die QOL bei dieser Art von Patienten im Vergleich zur Goldstandardtherapie (Calciumcarbonat) bewerten.

MATERIALIEN UND METHODEN Jedes Subjekt wird an zwei Phasen der Studie teilnehmen und jede Phase wird einen Monat dauern. Einmal alle 2 Wochen wird eine Blut- und eine Morgenurinprobe entnommen. Während des gesamten Studienzeitraums werden die Teilnehmer angewiesen, eine vorgegebene Calciumaufnahme (800 mg/Tag) mit Natrium (100 mEq/Tag) beizubehalten. Alle Probanden füllen in beiden Phasen einen Fragebogen zur Lebensqualität nach 0, +2, +4 Wochen aus. Die Ermittler werden die Rand 36-Item Short Form Health Survey (Version 1.0) verwenden, um die QOL zu bewerten.

Phase 1: Gemäß einem Block-Randomisierungsschema werden die Probanden einer Kalziumergänzung (Medikament A oder Medikament B) mit der gleichen Gesamtmenge an elementarem Kalzium zugeteilt, die sie vor der Aufnahme in die Studie eingenommen hatten. Die Vitamin-D-Dosis entspricht der vor der Studie eingenommenen Tagesdosis und wird während des Studienzeitraums nicht geändert.

Phase 2: Die Probanden werden mit der gleichen Gesamtmenge an elementarem Calcium, die sie in der letzten Woche der Phase 1 eingenommen hatten, auf das entgegengesetzte Medikament umgestellt (von Medikament A auf Medikament B oder von Medikament B auf Medikament A).

BERECHNUNG DER PROBENGRÖSSE

1. Basierend auf der Annahme, dass die Standardabweichung der Calciumoxalat-Sättigung innerhalb des Patienten 0,5 beträgt, müssen insgesamt 24 Patienten in diese Studie aufgenommen werden, um zu zeigen, dass Calciumcitrat die Calciumoxalat-Sättigung nicht beeinflusst. Diese Stichprobengröße ermöglicht es, einen Unterschied von 0,43 Punkten bei einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 5 % mit einer Wahrscheinlichkeit eines Fehlers 2. Art von 20 % zu erkennen.
2. um zu zeigen, dass Calciumcitrat genauso wirksam wie Calciumcarbonat ist, um das Serum-Ca innerhalb des akzeptablen klinischen Bereichs zu halten. Zu diesem Zweck werden wir eine Stichprobe von 21 Personen untersuchen, die bereits mit einer Kalzium- und Vitamin-D-Ergänzung behandelt wurden. Unsere Hypothese ist, dass sich die mittlere Ca-Konzentration am Ende des Studienzeitraums nicht vom Idealwert (9 mg/dl) unterscheiden wird, wobei eine Abweichung von 10 % als Äquivalenzgrenze akzeptiert wird (d. h. wir akzeptieren als Äquivalenzwerte zwischen 8,1 und 9,9 mg/dl). Unter diesen Annahmen bräuchten wir 11 Patienten, um eine Äquivalenz zwischen den beiden Behandlungen zu zeigen, mit einer Alpha-Fehlerwahrscheinlichkeit von 5 % und einer Beta-Fehlerwahrscheinlichkeit von 10 %20. Mit dem verfügbaren Probenumfang werden wir in der Lage sein, die Äquivalenz mit einer Äquivalenzgrenze von 0,7 (d. h. Werte zwischen 8,3 und 9,7 mg/dl) festzustellen.