Účinnost citrátu vápenatého versus uhličitanu vápenatého pro léčbu chronické hypoparatyreózy

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Hypoparatyreóza je endokrinopatie charakterizovaná nedostatečnou sekrecí nebo účinkem PTH spojeným s nízkou hladinou vápníku. Může být primární (nedostatečná aktivita PTH) nebo sekundární (periferní rezistence k PTH).

Nejčastější příčinou chronické hypoparatyreózy je pooperační příčina: obvykle je sekundární po předchozí operaci štítné žlázy, ale může se také objevit po paratyreoidektomii nebo jiných cervikálních chirurgických zákrocích. Přechodná hypoparatyreóza se vyskytuje u 30–60 % pacientů podstupujících totální nebo subtotální tyreoidektomii. Asi 60–70 % případů pooperační hypokalcémie odezní během 4–6 týdnů po operaci. Asi u 15–25 % pacientů se vyvine chronická hypoparatyreóza. Riziko chronické hypoparatyreózy úzce souvisí s počtem příštítných tělísek zbývajících in situ při operaci.

Hypokalcémie je definována jako hladina vápníku v séru (celkový vápník upravený podle albuminu nebo ionizovaný vápník) pod spodní hranicí referenčního rozmezí (cílového rozmezí).

V literatuře nejsou údaje, které by naznačovaly, jaká je nejlepší hladina sérového vápníku pro udržení během léčby, ale cílem je udržet hladinu sérového vápníku ve spodní části nebo mírně pod spodní hranicí referenčního rozmezí (upravená hladina sérového vápníku

Kromě hypokalcémie mají pacienti postižení chronickou hypoparatyreózou vyšší riziko renálních důsledků, jako je urolitiáza a poškození ledvin, protože nedostatek PTH snižuje absorpci vápníku a vylučování fosfátů, což způsobuje hyperkalciurii a hyperfosfatemii.

Mnoho pacientů s hypoparatyreózou si navíc stěžuje na sníženou kvalitu života (QOL) způsoby, které je obtížné kvantifikovat, ale přesto vyvolávají obavy. Biochemická kontrola se standardní terapií je zřídka doprovázena zlepšeným fungováním nebo pocitem pohody. Časté jsou stížnosti na kognitivní dysfunkci, přičemž pacienti obvykle popisují termín mozková mlha. Na podporu těchto problémů ukázaly velké kohortové studie z Dánska zvýšené riziko hospitalizace kvůli depresi a afektivním poruchám, poškození ledvin a infekcím, zatímco riziko rakoviny a celková úmrtnost se nezvýšily.

Podle evropské směrnice (2015) standardní léčba zahrnuje perorální vápníkové soli a aktivní metabolity vitaminu D ke zmírnění příznaků hypokalcémie, udržení hladiny vápníku v séru v nízkém normálním rozmezí a zlepšení kvality života pacienta Adekvátní denní příjem vápníku ze stravy a doplňků je vhodné. Různé vápenaté soli jsou k dispozici jako doplňky, protože elementární vápník je vysoce reaktivní, takže musí být kombinován s jinými látkami. Tyto přípravky se liší koncentrací elementárního vápníku na gram.

Uhličitan vápenatý je nejčastěji používaný a levnější než jiné přípravky vápníku a obsahuje nejvyšší koncentraci elementárního vápníku na gram (42 %). Vyžaduje žaludeční kyselinu chlorovodíkovou k vytvoření kyseliny uhličité (H2CO3), která se okamžitě rozkládá na vodu (H2O) a oxid uhličitý (CO2). CO2 je zodpovědný za jeho vedlejší účinky, jako je plynatost, zácpa a celkové gastrointestinální poruchy. Proto je u některých pacientů lepší najít alternativu k uhličitanu vápenatému. Například citrát vápenatý by měl být doporučován pacientům s achlorhydrií nebo na léčbě inhibitory protonové pumpy (PPI), stejně jako pacientům, kteří dávají přednost užívání doplňků stravy mimo dobu jídla.

Předchozí studie ukázaly, že citrát vápenatý ve srovnání s uhličitanem vápenatým způsobuje větší zvýšení koncentrace vápníku v séru a vylučování vápníku močí souběžně s větší supresí sérového PTH po Roux-en-Y bypassu žaludku a tento údaj naznačuje jak farmakokinetické, tak farmakodynamické nadřazenost citrátu vápenatého.

Citrát vápenatý se také lépe adsorbuje než uhličitan vápenatý po panproktokolektomii, tedy ve stavu obecné střevní malabsorpce.

Dosud neexistují žádné studie zaměřené na zkoumání účinnosti citrátu vápenatého v léčbě pacientů s chronickou hypoparatyreózou. Výzkumníci budou testovat zejména účinnost citrátu vápenatého při udržování normální hladiny vápníku ve srovnání s uhličitanem vápenatým u subjektů s chronickou hypoparatyreózou. Kromě toho budou vyšetřovatelé hodnotit vliv citrátu vápenatého na QOL u tohoto typu pacientů ve srovnání se zlatým standardem terapie (karbonát vápníku).

MATERIÁLY A METODY Každý subjekt se zúčastní dvou fází studie a každá fáze bude trvat jeden měsíc. Jednou za 2 týdny bude odebrán vzorek krve a ranní moči. Po celou dobu studie budou účastníci instruováni, aby udržovali předem stanovený dietní příjem vápníku (800 mg/den) s omezením sodíku (100 mEq/den). Všechny subjekty vyplní dotazník o kvalitě života v 0, +2, +4 týdnech, během obou fází. Vyšetřovatelé použijí Rand 36-Item Short Form Health Survey (verze 1.0) k vyhodnocení QOL.

Fáze 1: Podle schématu blokové randomizace budou subjekty zařazeny do doplňku vápníku (Léčivo A nebo Léčivo B) se stejným celkovým množstvím elementárního vápníku, které užívali před zařazením do studie. Dávka vitaminu D se bude rovnat denní dávce užívané před studií a nebude se v průběhu studie měnit.

Fáze 2: subjekty přejdou na opačnou drogu (z drogy A na drogu B nebo z drogy B na drogu A) se stejným celkovým množstvím elementárního vápníku, které užily během posledního týdne fáze 1.

UKÁZKOVÝ VÝPOČET VELIKOSTI

1. Na základě předpokladu, že standardní odchylka saturace šťavelanu vápenatého v rámci pacienta je 0,5, aby se prokázalo, že citrát vápenatý neovlivňuje saturaci šťavelanu vápenatého, je třeba do této studie zapsat celkem 24 pacientů. Tato velikost vzorku umožní detekovat rozdíl 0,43 bodu na oboustranné 5% hladině významnosti s pravděpodobností chyby typu II 20 %.
2. prokázat, že citrát vápenatý je stejně účinný jako uhličitan vápenatý při udržování Ca v séru v přijatelném klinickém rozmezí. Za tímto účelem budeme studovat vzorek 21 lidí, kteří již byli léčeni suplementací vápníku a vitaminu D. Naší hypotézou je, že na konci období studie se střední koncentrace Ca nebude lišit od ideální hodnoty (9 mg/dl), přičemž jako limit ekvivalence přijmeme 10% variaci (tj. akceptujeme jako ekvivalentní hodnoty mezi 8,1 a 9,9 mg/dl). Za těchto předpokladů bychom potřebovali 11 pacientů, kteří by vykazovali ekvivalenci mezi těmito dvěma způsoby léčby, s pravděpodobností chyby alfa 5 % a pravděpodobností chyby beta 10 %20. S dostupnou velikostí vzorku budeme schopni stanovit ekvivalenci s limitem ekvivalence 0,7 (tj. hodnoty mezi 8,3 a 9,7 mg/dl).