Skuteczność cytrynianu wapnia w porównaniu z węglanem wapnia w leczeniu przewlekłej niedoczynności przytarczyc

WPROWADZENIE Niedoczynność przytarczyc jest endokrynopatią charakteryzującą się niedoborem wydzielania lub działania PTH związanym z niskim poziomem wapnia. Może być pierwotna (niewystarczająca aktywność PTH) lub wtórna (obwodowa oporność na PTH).

Najczęstszą przyczyną przewlekłej niedoczynności przytarczyc jest choroba pooperacyjna: zwykle jest wtórna do wcześniejszej operacji tarczycy, ale może również wystąpić po usunięciu przytarczyc lub innych zabiegach chirurgicznych w obrębie szyjki macicy. Przemijająca niedoczynność przytarczyc występuje u 30-60% pacjentów poddawanych całkowitej lub częściowej tyreoidektomii. Około 60-70% przypadków hipokalcemii pooperacyjnej ustępuje w ciągu 4-6 tygodni po operacji. U około 15-25% pacjentów rozwinie się przewlekła niedoczynność przytarczyc. Ryzyko przewlekłej niedoczynności przytarczyc jest ściśle związane z liczbą przytarczyc pozostających in situ podczas operacji.

Hipokalcemię definiuje się jako poziom wapnia w surowicy (wapń całkowity skorygowany o albuminy lub wapń zjonizowany) poniżej dolnej granicy zakresu referencyjnego (zakres docelowy).

W piśmiennictwie nie ma danych sugerujących, jaki poziom wapnia w surowicy jest najlepszy do utrzymania podczas leczenia, ale celem jest utrzymanie poziomu wapnia w surowicy w dolnej części lub nieco poniżej dolnej granicy zakresu referencyjnego (skorygowane stężenie wapnia w surowicy

Oprócz hipokalcemii pacjenci z przewlekłą niedoczynnością przytarczyc są bardziej narażeni na powikłania nerkowe, takie jak kamica moczowa i zaburzenia czynności nerek, ponieważ brak PTH zmniejsza wchłanianie wapnia i wydalanie fosforanów, powodując hiperkalciurię i hiperfosfatemię.

Ponadto wielu pacjentów z niedoczynnością przytarczyc skarży się na obniżoną jakość życia (QOL) w sposób trudny do oszacowania, ale mimo to budzący niepokój. Kontroli biochemicznej za pomocą standardowej terapii rzadko towarzyszy poprawa funkcjonowania lub dobrego samopoczucia. Skargi na dysfunkcje poznawcze są powszechne, a termin mgła mózgowa jest zwykle opisywany przez pacjentów. Na poparcie tych kwestii duże badania kohortowe przeprowadzone w Danii wykazały zwiększone ryzyko hospitalizacji z powodu depresji i zaburzeń afektywnych, niewydolności nerek i infekcji, podczas gdy ryzyko zachorowania na raka i ogólna śmiertelność nie uległo zwiększeniu.

Zgodnie z wytycznymi europejskimi (2015) standardowe leczenie obejmuje doustne sole wapnia i aktywne metabolity witaminy D w celu złagodzenia objawów hipokalcemii, utrzymania stężenia wapnia w surowicy w zakresie dolnego zakresu normy i poprawy jakości życia pacjenta Odpowiednia dzienna podaż wapnia z diety i suplementów jest wskazane. Różne sole wapnia są dostępne jako suplementy, ponieważ wapń elementarny jest wysoce reaktywny, więc musi być łączony z innymi substancjami. Preparaty te różnią się stężeniem pierwiastkowego wapnia na gram.

Węglan wapnia jest najczęściej stosowany i tańszy niż inne preparaty wapnia i zawiera najwyższe stężenie pierwiastkowego wapnia na gram (42%). Wymaga kwasu solnego z żołądka, aby utworzyć kwas węglowy (H2CO3), który natychmiast rozkłada się na wodę (H2O) i dwutlenek węgla (CO2). CO2 jest odpowiedzialny za jego skutki uboczne, takie jak wzdęcia, zaparcia i ogólne zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Dlatego u niektórych pacjentów lepiej jest znaleźć alternatywę dla węglanu wapnia. Na przykład cytrynian wapnia należy zalecać pacjentom z achlorhydrią lub w trakcie leczenia inhibitorami pompy protonowej (PPI), a także pacjentom, którzy preferują przyjmowanie suplementów poza posiłkami.

Wcześniejsze badania wykazały, że cytrynian wapnia, w porównaniu z węglanem wapnia, powoduje większy przyrost stężenia wapnia w surowicy i wydalanie wapnia z moczem, równolegle z większą supresją PTH w surowicy, po pomostowaniu żołądkowym metodą Roux-en-Y, a dane te sugerują zarówno farmakokinetyczne, jak i farmakodynamiczne wyższość cytrynianu wapnia.

Cytrynian wapnia jest również lepiej wchłaniany niż węglan wapnia po panproktokolektomii, a więc w stanie ogólnego złego wchłaniania jelitowego.

Do chwili obecnej nie ma badań oceniających skuteczność cytrynianu wapnia w leczeniu osób z przewlekłą niedoczynnością przytarczyc. W szczególności badacze przetestują skuteczność cytrynianu wapnia w utrzymaniu prawidłowego poziomu wapnia w porównaniu z wapniem węglanowym u osób z przewlekłą niedoczynnością przytarczyc. Ponadto badacze ocenią wpływ cytrynianu wapnia na QOL u tego typu pacjentów w porównaniu z terapią „złotym standardem” (węglany wapnia).

MATERIAŁY I METODY Każdy badany weźmie udział w dwóch fazach badania, a każda faza będzie trwała jeden miesiąc. Raz na 2 tygodnie pobierana będzie próbka krwi i poranny mocz. Przez cały okres badania uczestnicy zostaną poinstruowani, aby utrzymać ustalone spożycie wapnia w diecie (800 mg/dzień) z ograniczeniem sodu (100 mEq/dzień). Wszyscy badani wypełnią kwestionariusz dotyczący jakości życia w tygodniu 0, +2, +4 podczas obu faz. Badacze wykorzystają 36-itemową krótką ankietę zdrowotną Rand (wersja 1.0) do oceny QOL.

Faza 1: Zgodnie ze schematem randomizacji blokowej, pacjentom zostanie przydzielony suplement wapnia (lek A lub lek B) w takiej samej całkowitej ilości pierwiastkowego wapnia, jaką przyjmowali przed włączeniem do badania. Dawka witaminy D będzie równa dawce dziennej przyjmowanej przed badaniem i nie ulegnie zmianie w okresie trwania badania.

Faza 2: pacjenci przejdą na przeciwny lek (z leku A na lek B lub z leku B na lek A) przy tej samej całkowitej ilości pierwiastkowego wapnia, jaką przyjmowali w ostatnim tygodniu fazy 1.

PRZYKŁADOWE OBLICZANIE WIELKOŚCI

1. Opierając się na założeniu, że odchylenie standardowe wewnątrz pacjenta wysycenia szczawianem wapnia wynosi 0,5, aby wykazać, że cytrynian wapnia nie wpływa na wysycenie szczawianem wapnia, do tego badania należy włączyć łącznie 24 pacjentów. Taka liczebność próby pozwoli na wykrycie różnicy 0,43 punktu przy dwustronnym poziomie istotności 5% z prawdopodobieństwem błędu II rodzaju 20%.
2. aby wykazać, że cytrynian wapnia jest tak samo skuteczny jak węglan wapnia w utrzymaniu Ca w surowicy w dopuszczalnym zakresie klinicznym. W tym celu przebadamy próbę 21 osób już leczonych suplementacją wapnia i witaminy D. Nasza hipoteza jest taka, że ​​pod koniec okresu badania średnie stężenie Ca nie będzie się różnić od wartości idealnej (9 mg/dl), przyjmując 10% zmienność jako granicę równoważności (tj. 9,9 mg/dl). Przy tych założeniach potrzebowalibyśmy 11 pacjentów, aby wykazać równoważność obu metod leczenia, z prawdopodobieństwem błędu alfa wynoszącym 5% i prawdopodobieństwem błędu beta wynoszącym 10%20. Przy dostępnej wielkości próbki będziemy w stanie ustalić równoważność z granicą równoważności 0,7 (tj. wartości między 8,3 a 9,7 mg/dl).