Werkzaamheid van calciumcitraat versus calciumcarbonaat voor de behandeling van chronische hypoparathyreoïdie

ACHTERGROND Hypoparathyreoïdie is een endocrinopathie die wordt gekenmerkt door een gebrekkige uitscheiding of werking van PTH geassocieerd met een laag calciumgehalte. Het kan primair zijn (onvoldoende PTH-activiteit) of secundair (perifere weerstand tegen PTH).

De meest voorkomende oorzaak van chronische hypoparathyreoïdie is de postoperatieve: het is meestal secundair aan eerdere schildklieroperaties, maar kan ook optreden na parathyroïdectomie of andere cervicale chirurgische ingrepen. Voorbijgaande hypoparathyreoïdie komt voor bij 30-60% van de patiënten die een totale of subtotale thyreoïdectomie ondergaan. Ongeveer 60-70% van de gevallen van postoperatieve hypocalciëmie verdwijnt binnen 4-6 weken na de operatie. Ongeveer 15-25% van de patiënten ontwikkelt chronische hypoparathyreoïdie. Het risico op chronische hypoparathyreoïdie hangt nauw samen met het aantal bijschildklieren dat tijdens de operatie in situ blijft.

Hypocalciëmie wordt gedefinieerd als serumcalciumspiegel (voor albumine aangepast totaal calcium of geïoniseerd calcium) onder de ondergrens van het referentiebereik (streefbereik).

In de literatuur zijn er geen gegevens die suggereren wat de beste serumcalciumspiegel is die tijdens de behandeling moet worden gehandhaafd, maar het doel is om de serumcalciumspiegel in het onderste deel of iets onder de ondergrens van het referentiebereik te houden (aangepaste serumcalciumspiegel

Naast hypocalciëmie hebben patiënten met chronische hypoparathyreoïdie een hoger risico op nierimplicaties zoals urolithiasis en nierinsufficiëntie omdat een gebrek aan PTH de calciumabsorptie en fosfaatuitscheiding vermindert, wat hypercalciurie en hyperfosfatemie veroorzaakt.

Bovendien klagen veel patiënten met hypoparathyreoïdie over verminderde kwaliteit van leven (QOL) op een manier die moeilijk te kwantificeren is, maar toch zorgwekkend is. Biochemische controle met standaardtherapie gaat zelden gepaard met verbeterd functioneren of gevoel van welzijn. Klachten over cognitieve stoornissen komen vaak voor, waarbij de term hersenmist doorgaans door patiënten wordt beschreven. Ter ondersteuning van deze kwesties hebben grote cohortstudies uit Denemarken een verhoogd risico op ziekenhuisopname voor depressie en affectieve stoornissen, nierinsufficiëntie en infecties aangetoond, terwijl het risico op kanker en algehele mortaliteit niet was verhoogd.

Volgens de Europese richtlijn (2015) omvat de standaardbehandeling orale calciumzouten en actieve vitamine D-metabolieten om de symptomen van hypocalciëmie te verlichten, de serumcalciumspiegels binnen het lage normale bereik te houden en de kwaliteit van leven van de patiënt te verbeteren Een adequate dagelijkse inname van calcium uit voeding en supplementen is aan te raden. Er zijn verschillende calciumzouten verkrijgbaar als supplement omdat elementair calcium zeer reactief is en daarom moet worden gecombineerd met andere stoffen. Deze preparaten verschillen in de concentratie van elementair calcium per gram.

Calciumcarbonaat wordt het meest gebruikt en is goedkoper dan andere calciumpreparaten en bevat de hoogste concentratie elementair calcium per gram (42%). Het vereist zoutzuur in de maag om koolzuur (H2CO3) te vormen dat onmiddellijk ontleedt in water (H2O) en koolstofdioxide (CO2). CO2 is verantwoordelijk voor de bijwerkingen zoals winderigheid, constipatie en algemene gastro-intestinale stoornissen. Daarom is het bij sommige patiënten beter om een ​​alternatief voor calciumcarbonaat te vinden. Calciumcitraat zou bijvoorbeeld moeten worden aanbevolen aan patiënten met achloorhydrie of die worden behandeld met protonpompremmers (PPI) en aan patiënten die er de voorkeur aan geven supplementen buiten de maaltijden in te nemen.

Eerdere studies toonden aan dat calciumcitraat, in vergelijking met calciumcarbonaat, een grotere toename van de serumcalciumconcentratie en calciumuitscheiding in de urine veroorzaakt, parallel met een grotere onderdrukking van serum-PTH, na een Roux-en-Y gastric bypass en dit gegeven suggereert zowel de farmacokinetische als farmacodynamische superioriteit van calciumcitraat.

Calciumcitraat wordt ook beter geadsorbeerd dan calciumcarbonaat na panproctocolectomie, dus in een toestand van algemene enterische malabsorptie.

Tot nu toe zijn er geen studies die gericht zijn op het onderzoeken van de werkzaamheid van calciumcitraat bij de behandeling van patiënten met chronische hypoparathyreoïdie. In het bijzonder zullen de onderzoekers de werkzaamheid van calciumcitraat testen bij het handhaven van een normaal calciumgehalte in vergelijking met carbonaatcalcium bij proefpersonen met chronische hypoparathyreoïdie. Bovendien zullen de onderzoekers de impact van calciumcitraat op de kwaliteit van leven bij dit soort patiënten evalueren in vergelijking met de gouden standaardtherapie (calciumcarbonaat).

MATERIALEN EN METHODEN Elke proefpersoon neemt deel aan twee fasen van het onderzoek en elke fase duurt een maand. Eens in de 2 weken wordt er bloed en ochtendurine afgenomen. Gedurende de hele studieperiode zullen de deelnemers worden geïnstrueerd om een ​​vooraf bepaalde calciuminname via de voeding (800 mg/dag) met natriumbeperkingen (100 mEq/dag) aan te houden. Alle proefpersonen vullen tijdens beide fasen een vragenlijst in over de kwaliteit van leven op 0, +2, +4 weken. De onderzoekers zullen de Rand 36-Item Short Form Health Survey (versie 1.0) gebruiken om de QOL te evalueren.

Fase 1: Volgens een blokrandomiseringsschema zullen proefpersonen worden toegewezen aan een calciumsupplement (geneesmiddel A of geneesmiddel B) met dezelfde totale hoeveelheid elementaire calcium die ze hadden ingenomen vóór de studie-inschrijving. De dosis vitamine D is gelijk aan de dagelijkse dosis die voorafgaand aan het onderzoek werd ingenomen en wordt tijdens de onderzoeksperiode niet gewijzigd.

Fase 2: proefpersonen zullen worden overgeschakeld op het tegenovergestelde medicijn (van medicijn A naar medicijn B of van medicijn B naar medicijn A) met dezelfde totale hoeveelheid elementair calcium die ze tijdens de laatste week van fase 1 hadden ingenomen.

STEEKPROEFGROOTTE BEREKENING

1. Op basis van de aanname dat de standaarddeviatie binnen de patiënt van de calciumoxalaatverzadiging 0,5 is, om aan te tonen dat calciumcitraat geen invloed heeft op de calciumoxalaatverzadiging, moeten in totaal 24 patiënten worden opgenomen in dit onderzoek. Met deze steekproefomvang kan een verschil van 0,43 punten worden gedetecteerd bij een tweezijdig significantieniveau van 5% met een waarschijnlijkheid van type II-fouten van 20%.
2. om aan te tonen dat calciumcitraat net zo effectief is als calciumcarbonaat bij het handhaven van serum Ca binnen het aanvaardbare klinische bereik. Hiervoor gaan we een steekproef bestuderen van 21 mensen die al behandeld zijn met calcium- en vitamine D-suppletie. Onze hypothese is dat aan het einde van de studieperiode de gemiddelde Ca-concentratie niet zal verschillen van de ideale waarde (9 mg/dl), waarbij een afwijking van 10% wordt aanvaard als de equivalentielimiet (d.w.z. aanvaarding als equivalente waarden tussen 8,1 en 9,9 mg/dl). Onder deze aannames zouden we 11 patiënten nodig hebben om de gelijkwaardigheid tussen de twee behandelingen aan te tonen, met een alfafoutkans van 5% en een bètafoutkans van 10%20. Met de beschikbare steekproefomvang kunnen we equivalentie vaststellen met een equivalentielimiet van 0,7 (d.w.z. waarden tussen 8,3 en 9,7 mg/dl).