En fas Ⅲ-studie för att undersöka Toripalimab versus Dacarbazine som förstahandsterapi för inoperabelt eller metastaserande melanom (JS001)

Inklusionskriterier:

• Patienter är berättigade att delta i prövningen endast när de uppfyller följande kriterier:
• Ålder ≥18 år, man eller kvinna;
• Systemisk behandlingsnaivt, histologiskt bekräftat ooperbart stadium III eller IV melanom. Tidigare adjuvant eller neoadjuvant behandling är tillåten, men den måste vara avslutad minst tre veckor före randomiseringen och alla relevanta biverkningar har återställts till normal eller CTC-AE grad 1;
• Mätbar lesion (enligt RECIST v1.1-kriterier);
• ECOG-poäng 0 eller 1
• Tumörvävnad måste tillhandahållas (FFPE-arkiv eller nyligen förvärvat vävnadsblock eller ofärgade objektglas från FFPE) för analys av biomarkörer;
• Tidigare strålbehandling måste avslutas minst två veckor före administrering av prövningsprodukten;

• Laboratoriedata för screening måste uppfylla följande kriterier och ska inhämtas inom 14 dagar före den första dosen:

  1. Perifert hemogram: vita blodkroppar (WBC) ≥3,0×109/L, neutrofil (ANC) ≥1,5×109/L, trombocyter (PLT) ≥100×109/L, hemoglobin (Hgb) ≥90g/L;
  2. Njurfunktion: serumkreatinin°≤1,5 x ULN eller beräknat kreatininclearance (CrCl) >40 ml/min (med Cockcroft Gaults formel);
  3. Leverfunktion: AST/ALT≤2,5 x ULN hos patienter utan levermetastaser, AST/ALT≤5 x ULN hos de med levermetastaser;
  4. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom måste det totala bilirubinet vara < 3,0 mg/dL).
• Beräknad överlevnad ≥16 veckor;
• Män med reproduktionsförmåga eller kvinnor i fertil ålder måste använda mycket effektiva preventivmedel under försöket (t.ex. orala preventivmedel, intrauterin enhet, sexuell avhållsamhet eller barriärmetod kombinerad med spermiedödande medel), och fortsätta preventivmedel i 12 månader efter avslutad behandling;
• Försökspersonen är villig att delta i studien, underteckna formuläret för informerat samtycke med god efterlevnad och samarbete med uppföljning;
• Återregistrering: återregistrering av försökspersoner som avbryter studien på grund av misslyckande före behandlingen (dvs försökspersonen har inte randomiserats/fått någon behandling ännu) är tillåten i denna studie. Försökspersonerna måste underteckna formuläret för informerat samtycke på nytt om de återregistreras.

Exklusions kriterier:

• Patienter kommer att uteslutas från prövningen när de har något av följande tillstånd:
• Tidigare behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 terapi;
• Känd allergi mot rekombinant humaniserad anti-PD-1 monoklonal antikropp och dess komponenter;
• Närvaro av BRAF-mutation, förutom ovilja eller oförmåga att ta emot BRAF-mutationshämmare;
• Malignt melanom härstammar från ögon eller slemhinna;
• Efter att ha fått annan antitumörbehandling (inklusive kortikosteroider, immunterapi) eller deltagit i andra kliniska studier inom 4 veckor före behandlingsstart, eller inte har återhämtat sig från den tidigare toxiciteten (förutom grad 2 alopeci och grad 1 neurotoxicitet);
• Gravida eller ammande kvinnor;
• Hivpositiv; HCV-positiv; positiva HBV-DNA-kopior detekterade samtidigt med HBsAg- eller HBCAb-positiva (kvantitativ detektionsgräns 500 IE/ml);
• Historik av aktiv lungtuberkulos;
• Aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling under de senaste två åren (t.ex. användning av sjukdomsmodulerande läkemedel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel), relevant alternativ terapi är tillåten (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för njur- eller hypofysinsufficiens);
• Andra allvarliga, okontrollerbara samtidiga sjukdomar som kan påverka efterlevnaden av protokoll eller stör tolkningen av resultaten, inklusive aktiv opportunistisk infektion (allvarlig) infektion i progressivt stadium, okontrollerbar diabetes, hjärt-kärlsjukdom (grad Ⅲ eller Ⅳ hjärtsvikt definierad av New York Heart Association, grad Ⅱ och över hjärtblockad, hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, instabil arytmi eller instabil angina pectoris, hjärninfarkt inom 3 månader, etc.) eller lungsjukdom (historia av interstitiell lunginflammation, obstruktiv lungsjukdom och symtomatisk bronkospasm);
• Försökspersoner med aktiv metastasering i centrala nervsystemet (CNS), aktiv hjärnmetastas eller leptomeningeala metastaser. För försökspersoner med hjärnmetastaser, om de har fått behandling och inte har några tecken på progressiv sjukdom på kärnmagnetisk resonanstomografi (MRI) minst 8 veckor efter avslutad behandling och inom 28 dagar före den första dosen, är de berättigade att delta i studien. Samtidigt krävs det kortikosteroider för systemisk terapi med dosen immunsuppressivt läkemedel (>10 mg/dag prednisonekvivalent) får inte behövas minst två veckor före administrering av prövningsprodukten;
• Har tidigare fått hematopoetisk stimulerande faktor inom två veckor före behandlingsstart, till exempel kolonistimulerande faktor, erytropoietin;
• Efter att ha injicerats med levande vaccin inom 4 veckor före behandlingsstart;
• Större operation inom 4 veckor före behandlingsstart (ej diagnostisk kirurgi);
• Historik av psykotropiskt drogmissbruk och oförmåga att ge upp eller historia av psykisk störning;
• Har andra maligna tumörer som inte har återhämtats under de senaste 5 åren, inklusive uppenbart botade maligniteter, eller botade cancerformer, till exempel basalcellscancer eller skivepitelcancer, ytlig blåscancer eller prostatacancer in situ, karcinom in situ av livmoderhalsen eller karcinom in situ av bröst;
• Andra allvarliga, akuta eller kroniska medicinska eller psykiska sjukdomar eller onormala laboratoriefynd som kan öka risken från deltagande i studien, eller stör tolkningen av studieresultat enligt utredarnas åsikt.

Behörighetskriterier för övergång till JS001 behandlingsperiod - inklusionskriterier för de försökspersoner som tidigare randomiserats till DTIC:

• Enligt utredarnas utvärdering ska försökspersonerna ha dokumenterat radiologisk sjukdomsprogression under DTIC-behandling;
• Tidigare anticancerterapi, inklusive DTIC och palliativ strålbehandling, måste avslutas minst tre veckor före dosen av JS001;
• Biverkningar relaterade till DTIC eller palliativ strålbehandling måste ha lindrats till grad 1 eller baslinjen vid randomisering;
• Alla större operationer måste genomföras minst 28 dagar före den första dosen av JS001;
• Ingen tidigare behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1-terapi;
• Laboratoriedata om berättigande till cross-over-terapi måste uppfylla följande kriterier och ska inhämtas inom 14 dagar före starten av JS001-behandling:
• Perifert hemogram: vita blodkroppar (WBC) ≥3,0×109/L, neutrofil (ANC) ≥1,5×109/L, trombocyter (PLT) ≥100×109/L, hemoglobin (Hgb) ≥90g/L;
• Njurfunktion: serumkreatinin≤1,5 x ULN eller beräknat kreatininclearance (CrCl) >40 ml/min (med Cockcroft Gaults formel);
• Leverfunktion: AST/ALT≤2,5 x ULN hos patienter utan levermetastaser, AST/ALT≤5 x ULN hos de med levermetastaser;
• Totalt bilirubin≤1,5 x ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom måste totalbilirubin vara <3,0 mg/dL).
• Män med reproduktionsförmåga eller kvinnor i fertil ålder måste använda mycket effektiva preventivmedel under försöket (t.ex. orala preventivmedel, intrauterin enhet, sexuell avhållsamhet eller barriärmetod kombinerad med spermiedödande medel), och fortsätta preventivmedel i 12 månader efter avslutad behandling;
• Försökspersonerna är villiga att delta i studien, undertecknar formuläret för informerat samtycke med god efterlevnad och samarbete med uppföljning;