Fáze Ⅲ Studie zkoumající toripalimab versus dakarbazin jako terapie první linie pro neresekovatelný nebo metastatický melanom (JS001)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti mají nárok na účast ve studii, pouze pokud splňují následující kritéria:
• Věk ≥18 let, muž nebo žena;
• Systémová léčba-naivní, histologicky potvrzený neresekabilní melanom stadia III nebo IV. Předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní terapie je povolena, je však nutné, aby byla dokončena alespoň tři týdny před randomizací a všechny relevantní nežádoucí účinky byly upraveny do normálu nebo CTC-AE stupně 1;
• Měřitelná léze (podle kritérií RECIST v1.1);
• ECOG skóre 0 nebo 1
• Pro analýzu biomarkerů musí být poskytnuta nádorová tkáň (archivní FFPE nebo nově získaný tkáňový blok nebo neobarvené sklíčko z FFPE);
• Předchozí radioterapie musí být dokončena nejméně dva týdny před podáním hodnoceného přípravku;

• Laboratorní údaje pro screening musí splňovat následující kritéria a měly by být získány do 14 dnů před první dávkou:

  1. Periferní hemogram: bílé krvinky (WBC) ≥3,0×109/l, neutrofil (ANC) ≥1,5×109/l, krevní destičky (PLT) ≥100×109/l, hemoglobin (Hgb) ≥90g/l;
  2. Renální funkce: sérový kreatinin°≤1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu (CrCl) >40 ml/min (s použitím Cockcroft Gaultova vzorce);
  3. Jaterní funkce: AST/ALT≤2,5 x ULN u pacientů bez jaterních metastáz, AST/ALT≤5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami;
  4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem musí být celkový bilirubin < 3,0 mg/dl).
• Odhadované přežití ≥16 týdnů;
• Muži s reprodukční schopností nebo ženy ve fertilním věku musí během studie používat vysoce účinné antikoncepční metody (např. perorální antikoncepci, nitroděložní tělísko, sexuální abstinenci nebo bariérovou metodu v kombinaci se spermicidem) a pokračovat v antikoncepci ještě 12 měsíců po ukončení léčby;
• Subjekt je ochoten zúčastnit se studie, podepsat informovaný souhlas s dobrým dodržováním a spoluprací s následným sledováním;
• Znovuzařazení: v této studii je povoleno opětovné zapsání subjektů, které přeruší studii pro selhání před léčbou (tj. subjekt nebyl randomizován/nedostal žádnou léčbu). Pokud jsou subjekty znovu registrovány, musí znovu podepsat formulář informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti budou ze studie vyloučeni, pokud budou mít některý z následujících stavů:
• Předchozí léčba anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2;
• Známá alergie na rekombinantní humanizovanou anti-PD-1 monoklonální protilátku a její složky;
• Přítomnost mutace BRAF, kromě neochoty nebo neschopnosti přijímat inhibitor mutace BRAF;
• Maligní melanom pocházející z očí nebo sliznice;
• dostávali jinou protinádorovou léčbu (včetně kortikosteroidů, imunoterapie) nebo se účastnili jiných klinických studií během 4 týdnů před zahájením léčby nebo se nezbavili předchozí toxicity (kromě alopecie 2. stupně a neurotoxicity 1. stupně);
• Těhotné nebo kojící ženy;
• HIV pozitivní; HCV pozitivní; pozitivní kopie HBV DNA detekované současně s HBsAg nebo HBCAb pozitivní (kvantitativní detekční limit 500 IU/ml);
• Anamnéza aktivní plicní tuberkulózy;
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu v posledních dvou letech (např. užívání chorob modulujících léků, kortikosteroidů nebo imunosupresiv), je povolena relevantní alternativní léčba (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při renální nebo hypofyzární insuficienci);
• Jiná závažná, nekontrolovatelná doprovodná onemocnění, která mohou ovlivnit soulad s protokolem nebo narušit interpretaci výsledků, včetně aktivní oportunní infekční (závažné) infekce v progresivním stadiu, nekontrolovatelného diabetu, kardiovaskulárního onemocnění (stupeň Ⅲ nebo Ⅳ srdeční selhání definované podle New York Heart Asociace, stupeň Ⅱ a vyšší srdeční blokáda, infarkt myokardu v posledních 6 měsících, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris, mozkový infarkt do 3 měsíců atd.) nebo plicní onemocnění (intersticiální pneumonie v anamnéze, obstrukční plicní nemoc a symptomatický bronchospasmus);
• Subjekty s aktivními metastázami centrálního nervového systému (CNS), aktivními metastázami v mozku nebo leptomeningeálními metastatickými ložisky. U subjektů s metastázami v mozku, pokud byli léčeni a nemají žádné známky progresivního onemocnění na nukleární magnetické rezonanci (MRI) alespoň 8 týdnů po dokončení léčby a během 28 dnů před první dávkou, jsou způsobilí účastnit se studie. Mezitím je pro systémovou léčbu vyžadován kortikosteroid v dávce imunosupresiva (>10 mg/den ekvivalentu prednisonu) nejméně dva týdny před podáním hodnoceného přípravku;
• předchozí příjem hematopoetického stimulačního faktoru během dvou týdnů před zahájením léčby, například faktoru stimulujícího kolonie, erytropoetinu;
• po podání živé vakcíny během 4 týdnů před zahájením léčby;
• Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před zahájením léčby (nezahrnuje diagnostický chirurgický zákrok);
• Anamnéza zneužívání psychofarmak a neschopnost vzdát se nebo anamnéza duševní poruchy;
• Mít jiné zhoubné nádory, které nebyly v posledních 5 letech vyléčeny, včetně zjevně vyléčených zhoubných nádorů nebo vyléčitelných druhů rakoviny, například bazaliom nebo spinocelulární kožní karcinom, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, karcinom in situ děložního čípku nebo karcinomu prsu in situ;
• Jiná závažná, akutní nebo chronická zdravotní nebo duševní onemocnění nebo abnormální laboratorní nálezy, které mohou zvýšit riziko vyplývající z účasti ve studii nebo narušit interpretaci výsledků studie podle názoru zkoušejících.

Kritéria způsobilosti pro přechod na období léčby JS001 – kritéria pro zařazení pro subjekty, které byly dříve randomizovány do DTIC:

• Podle hodnocení výzkumníků musí mít subjekty zdokumentovanou radiologickou progresi onemocnění během léčby DTIC;
• Předchozí protinádorová léčba, včetně DTIC a paliativní radioterapie, musí být dokončena alespoň tři týdny před dávkou JS001;
• Nežádoucí příhody související s DTIC nebo paliativní radioterapií musí být při randomizaci zmírněny na stupeň 1 nebo výchozí hodnotu;
• Jakákoli větší operace musí být dokončena nejméně 28 dní před první dávkou JS001;
• Žádná předchozí léčba anti-PD-1 nebo anti-PD-L1;
• Laboratorní údaje o způsobilosti ke zkřížené léčbě musí splňovat následující kritéria a měly by být získány do 14 dnů před zahájením léčby JS001:
• Periferní hemogram: bílé krvinky (WBC) ≥3,0×109/l, neutrofil (ANC) ≥1,5×109/l, krevní destičky (PLT) ≥100×109/l, hemoglobin (Hgb) ≥90g/l;
• Renální funkce: sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu (CrCl) >40 ml/min (s použitím Cockcroft Gaultova vzorce);
• Jaterní funkce: AST/ALT≤2,5 x ULN u pacientů bez jaterních metastáz, AST/ALT≤5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami;
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem musí být celkový bilirubin < 3,0 mg/dl).
• Muži s reprodukční schopností nebo ženy ve fertilním věku musí během studie používat vysoce účinné antikoncepční metody (např. perorální antikoncepci, nitroděložní tělísko, sexuální abstinenci nebo bariérovou metodu v kombinaci se spermicidem) a pokračovat v antikoncepci ještě 12 měsíců po ukončení léčby;
• Subjekty jsou ochotny účastnit se studie, podepsat informovaný souhlas s dobrým dodržováním a spoluprací s následným sledováním;