Ⅲ fázisú vizsgálat a toripalimab és a dakarbazin, mint a nem reszekálható vagy metasztatikus melanoma első vonalbeli terápiájának vizsgálatára (JS001)

Bevételi kritériumok:

• A betegek csak akkor vehetnek részt a vizsgálatban, ha megfelelnek az alábbi feltételeknek:
• Életkor ≥18 év, férfi vagy nő;
• Szisztémás kezelésben nem részesült, szövettanilag igazolt, nem reszekálható III. vagy IV. stádiumú melanoma. Korábbi adjuváns vagy neoadjuváns terápia megengedett, azonban azt legalább három héttel a randomizálás előtt be kell fejezni, és az összes releváns nemkívánatos eseményt normálisra vagy CTC-AE 1-es fokozatra sikerült helyreállítani;
• Mérhető elváltozás (a RECIST v1.1 kritériumai szerint);
• ECOG pontszám 0 vagy 1
• A biomarkerek elemzéséhez tumorszövetet kell biztosítani (FFPE archívum vagy újonnan szerzett szövetblokk vagy festetlen tárgylemez az FFPE-ből);
• A korábbi sugárkezelést legalább két héttel a vizsgálati készítmény beadása előtt be kell fejezni;

• A szűréshez szükséges laboratóriumi adatoknak meg kell felelniük a következő kritériumoknak, és azokat az első adagot megelőző 14 napon belül kell megszerezni:

  1. Perifériás hemogram: fehérvérsejt (WBC) ≥3,0×109/L, neutrofil (ANC) ≥1,5×109/L, vérlemezke (PLT) ≥100×109/L, hemoglobin (Hgb) ≥90g/L;
  2. Vesefunkció: szérum kreatinin°≤1,5 x ULN vagy számított kreatinin-clearance (CrCl) >40 ml/perc (Cockcroft Gault képlet alapján);
  3. Májfunkció: AST/ALT≤ 2,5 x ULN a májmetasztázis nélküli egyéneknél, AST/ALT ≤ 5 x ULN májmetasztázisban szenvedőknél;
  4. Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kivéve a Gilbert-szindrómás alanyokat, az összbilirubinnak < 3,0 mg/dl-nek kell lennie).
• Becsült túlélés ≥16 hét;
• A reproduktív képességű férfiaknak vagy a fogamzóképes nőknek rendkívül hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a vizsgálat során (például orális fogamzásgátlót, méhen belüli eszközt, szexuális absztinenciát vagy spermiciddel kombinált barrier módszert), és a kezelés befejezése után 12 hónapig folytatniuk kell a fogamzásgátlást;
• Az alany hajlandó részt venni a vizsgálatban, aláírni a beleegyező nyilatkozatot megfelelő betartással és együttműködve a nyomon követéssel;
• Újrafelvétel: ebben a vizsgálatban megengedett azon alanyok újbóli felvétele, akik a kezelést megelőző kudarc miatt abbahagyták a vizsgálatot (azaz az alany még nem lett véletlenszerűen besorolva/kezelésben nem részesült). Az alanyoknak újra alá kell írniuk a beleegyező nyilatkozatot, ha újra beiratkoznak.

Kizárási kritériumok:

• A betegeket kizárják a vizsgálatból, ha az alábbi állapotok valamelyike ​​fennáll:
• Korábbi kezelés anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 terápiával;
• Ismert allergia rekombináns humanizált anti-PD-1 monoklonális antitesttel és komponenseivel szemben;
• BRAF-mutáció jelenléte, kivéve, ha nem hajlandó vagy nem tud BRAF-mutáció-gátlót kapni;
• A szemből vagy a nyálkahártyából származó rosszindulatú melanoma;
• a kezelés megkezdése előtt 4 héten belül más daganatellenes kezelésben részesült (beleértve a kortikoszteroidokat, immunterápiát), vagy más klinikai vizsgálatokban vett részt, vagy nem gyógyult fel a korábbi toxicitásból (kivéve a 2. fokú alopecia és az 1. fokú neurotoxicitás);
• Terhes vagy szoptató nők;
• HIV pozitív; HCV pozitív; a HBsAg-vel vagy HBCAb-pozitívmal egyidejűleg kimutatott pozitív HBV DNS-kópiák (kvantitatív kimutatási határ 500 NE/ml);
• Aktív tüdőtuberkulózis anamnézisében;
• Az elmúlt két évben szisztémás kezelést igénylő aktív autoimmun betegség (pl. betegségmoduláló gyógyszerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív szerek alkalmazása), megfelelő alternatív terápia megengedett (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia vese- vagy hipofízis-elégtelenség esetén);
• Egyéb súlyos, kontrollálhatatlan kísérő betegségek, amelyek befolyásolhatják a protokollnak való megfelelést vagy zavarhatják az eredmények értelmezését, beleértve az aktív opportunista fertőzés (súlyos) fertőzést progresszív stádiumban, a kontrollálhatatlan cukorbetegséget, a szív- és érrendszeri betegségeket (a New York Heart által meghatározott Ⅲ vagy Ⅳ fokú szívelégtelenség asszociáció, Ⅱ és afölötti fokú szívblokk, szívinfarktus az elmúlt 6 hónapban, instabil aritmia vagy instabil angina pectoris, agyi infarktus 3 hónapon belül stb.) vagy tüdőbetegség (kórtörténetben interstitialis tüdőgyulladás, obstruktív tüdőbetegség és tüneti bronchospasmus);
• Aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisban, aktív agyi áttétben vagy leptomeningeális metasztatikus gócokban szenvedő alanyok. Azok az alanyok, akiknek agyi áttétje van, ha kezelésben részesültek, és a kezelés befejezése után legalább 8 héttel és az első adag beadását megelőző 28 napon belül a mágneses magrezonancia képalkotás (MRI) nem mutatott progresszív betegséget, akkor jogosultak. hogy részt vegyen a vizsgálatban. Eközben szisztémás terápiához kortikoszteroid szükséges immunszuppresszív dózisban (>10 mg/nap prednizon ekvivalens) legalább két héttel a vizsgálati készítmény beadása előtt;
• a kezelés megkezdése előtt két héttel korábban kapott vérképzőszervi stimuláló faktort, például telepstimuláló faktort, eritropoetint;
• élő vakcinával adták be a kezelés megkezdése előtti 4 héten belül;
• nagy műtét a kezelés megkezdése előtt 4 héten belül (ide nem értve a diagnosztikai műtétet);
• Pszichotróp kábítószerrel való visszaélés a kórtörténetében és a feladásra való képtelenség vagy mentális zavarok;
• Egyéb olyan rosszindulatú daganatok, amelyek az elmúlt 5 évben nem gyógyultak meg, ide nem értve a nyilvánvalóan gyógyult rosszindulatú daganatokat vagy gyógyítható rákos megbetegedéseket, például bazálissejtes karcinómát vagy laphámrákot, felületes húgyhólyagrákot vagy in situ prosztatarákot, in situ carcinomát méhnyak vagy emlő in situ karcinóma;
• Egyéb súlyos, akut vagy krónikus egészségügyi vagy mentális betegségek vagy kóros laboratóriumi leletek, amelyek növelhetik a vizsgálatban való részvétel kockázatát, vagy a vizsgálók véleménye szerint megzavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését.

Alkalmassági kritériumok a JS001-es kezelési időszakra való átálláshoz – a korábban DTIC-be véletlenszerűen besorolt ​​alanyok felvételi feltételei:

• A vizsgálók értékelése szerint az alanyoknak dokumentáltnak kell lenniük a betegség radiológiai progressziójával a DTIC-kezelés alatt;
• A korábbi rákellenes kezelést, beleértve a DTIC-et és a palliatív sugárterápiát, legalább három héttel a JS001 adagolása előtt be kell fejezni;
• A DTIC-vel vagy a palliatív sugárterápiával kapcsolatos nemkívánatos eseményeket a randomizáláskor az 1. fokozatra vagy a kiindulási értékre kell enyhíteni;
• Minden nagyobb műtétet legalább 28 nappal a JS001 első adagja előtt be kell fejezni;
• Nem kapott korábban anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 terápiát;
• A keresztterápiára való alkalmasságra vonatkozó laboratóriumi adatoknak meg kell felelniük a következő kritériumoknak, és azokat a JS001 kezelés megkezdése előtt 14 napon belül meg kell szerezni:
• Perifériás hemogram: fehérvérsejt (WBC) ≥3,0×109/L, neutrofil (ANC) ≥1,5×109/L, vérlemezke (PLT) ≥100×109/L, hemoglobin (Hgb) ≥90g/L;
• Vesefunkció: szérum kreatinin≤1,5 x ULN vagy számított kreatinin-clearance (CrCl) >40 ml/perc (Cockcroft Gault képlet alapján);
• Májfunkció: AST/ALT≤2,5 x ULN májmetasztázisban nem szenvedőknél, AST/ALT≤5 x ULN májmetasztázisban szenvedőknél;
• Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kivéve a Gilbert-szindrómás alanyokat, az összbilirubinnak <3,0 mg/dl-nek kell lennie).
• A reproduktív képességű férfiaknak vagy a fogamzóképes nőknek rendkívül hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a vizsgálat során (például orális fogamzásgátlót, méhen belüli eszközt, szexuális absztinenciát vagy spermiciddel kombinált barrier módszert), és a kezelés befejezése után 12 hónapig folytatniuk kell a fogamzásgátlást;
• Az alanyok hajlandóak részt venni a vizsgálatban, aláírni a beleegyező nyilatkozatot megfelelő betartással és együttműködve a nyomon követéssel;