Eine Phase-Ⅲ-Studie zur Untersuchung von Toripalimab im Vergleich zu Dacarbazin als Erstlinientherapie bei nicht resezierbarem oder metastasierendem Melanom (JS001)

Einschlusskriterien:

• Patienten können nur dann an der Studie teilnehmen, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen:
• Alter ≥18 Jahre, männlich oder weiblich;
• Systemisch behandlungsnaives, histologisch bestätigtes inoperables Melanom im Stadium III oder IV. Eine vorherige adjuvante oder neoadjuvante Therapie ist zulässig, muss jedoch mindestens drei Wochen vor der Randomisierung abgeschlossen sein und alle relevanten unerwünschten Ereignisse wurden auf normal oder CTC-AE-Grad 1 abgeheilt;
• Messbare Läsion (gemäß RECIST v1.1-Kriterien);
• ECOG-Score 0 oder 1
• Tumorgewebe muss zur Analyse von Biomarkern bereitgestellt werden (FFPE-Archiv oder neu erworbener Gewebeblock oder ungefärbter Objektträger von FFPE);
• Eine vorangegangene Strahlentherapie muss mindestens zwei Wochen vor der Verabreichung des Prüfpräparats abgeschlossen sein;

• Die Labordaten für das Screening müssen folgende Kriterien erfüllen und sollten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis erhoben werden:

  1. Peripheres Blutbild: weiße Blutkörperchen (WBC) ≥3,0×109/l, Neutrophile (ANC) ≥1,5×109/l, Blutplättchen (PLT) ≥100×109/l, Hämoglobin (Hgb) ≥90g/l;
  2. Nierenfunktion: Serum-Kreatinin ° ≤ 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) > 40 ml/min (unter Verwendung der Formel von Cockcroft Gault);
  3. Leberfunktion: AST/ALT ≤ 2,5 x ULN bei Patienten ohne Lebermetastasen, AST/ALT ≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen;
  4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, Gesamtbilirubin muss < 3,0 mg/dL sein).
• Geschätztes Überleben ≥16 Wochen;
• Gebärfähige Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Studie hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden (z. B. orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar, sexuelle Abstinenz oder Barrieremethode in Kombination mit Spermizid) und die Empfängnisverhütung für 12 Monate nach Ende der Behandlung fortsetzen;
• Der Proband ist bereit, an der Studie teilzunehmen, die Einverständniserklärung mit guter Compliance und Zusammenarbeit bei der Nachsorge zu unterzeichnen;
• Wiedereinschreibung: Die Wiedereinschreibung von Probanden, die die Studie aufgrund eines Versagens vor der Behandlung abgebrochen haben (d. h. der Proband wurde noch nicht randomisiert/hat noch keine Behandlung erhalten), ist in dieser Studie erlaubt. Die Probanden müssen die Einverständniserklärung erneut unterschreiben, wenn sie erneut eingeschrieben werden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie eine der folgenden Erkrankungen haben:
• Vorherige Behandlung mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Therapie;
• Bekannte Allergie gegen rekombinanten humanisierten monoklonalen Anti-PD-1-Antikörper und seine Bestandteile;
• Vorhandensein einer BRAF-Mutation, außer fehlender Bereitschaft oder Unfähigkeit, BRAF-Mutationshemmer zu erhalten;
• Malignes Melanom, das aus Augen oder Schleimhäuten stammt;
• Nach Erhalt einer anderen Antitumortherapie (einschließlich Kortikosteroide, Immuntherapie) oder Teilnahme an anderen klinischen Studien innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung oder nach Nichterholung von der vorherigen Toxizität (außer Alopezie Grad 2 und Neurotoxizität Grad 1);
• Schwangere oder stillende Frauen;
• HIV-positiv; HCV-positiv; positive HBV-DNA-Kopien gleichzeitig mit HBsAg oder HBCAb nachgewiesen positiv (quantitative Nachweisgrenze 500 IE/ml);
• Geschichte der aktiven Lungentuberkulose;
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten zwei Jahren eine systemische Behandlung erforderte (z. B. Anwendung von krankheitsmodulierenden Arzneimitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln), relevante alternative Therapie ist zulässig (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nieren- oder Hypophyseninsuffizienz);
• Andere schwere, unkontrollierbare Begleiterkrankungen, die die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen können, einschließlich aktiver opportunistischer Infektion (schwerwiegende) Infektion im fortschreitenden Stadium, unkontrollierbarer Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Herzinsuffizienz Grad Ⅲ oder Ⅳ, definiert von New York Heart). Assoziation, Grad Ⅱ und höher Herzblock, Myokardinfarkt in den letzten 6 Monaten, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris, Hirninfarkt innerhalb von 3 Monaten usw.) oder Lungenerkrankung (Vorgeschichte von interstitieller Pneumonie, obstruktiver Lungenerkrankung und symptomatischem Bronchospasmus);
• Patienten mit Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS), aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasenherden. Patienten mit Hirnmetastasen sind geeignet, wenn sie eine Behandlung erhalten haben und mindestens 8 Wochen nach Abschluss der Behandlung und innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis keine Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung in der Kernspintomographie (MRT) aufweisen an der Studie teilzunehmen. In der Zwischenzeit ist ein Kortikosteroid für die systemische Therapie in der Dosis des Immunsuppressivums (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalent) erforderlich, das mindestens zwei Wochen vor der Verabreichung des Prüfpräparats nicht benötigt werden darf;
• vorherige Einnahme von hämatopoetisch stimulierendem Faktor innerhalb von zwei Wochen vor Beginn der Behandlung, z. B. Kolonie-stimulierender Faktor, Erythropoietin;
• Injizierter Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung;
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Behandlungsbeginn (ohne diagnostische Operation);
• Geschichte des Missbrauchs von Psychopharmaka und Unfähigkeit, aufzugeben, oder Geschichte einer psychischen Störung;
• Andere bösartige Tumore haben, die in den letzten 5 Jahren nicht geheilt wurden, einschließlich offensichtlich geheilter bösartiger Tumore oder heilbarer Krebsarten, z. B. Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, Carcinoma in situ von Cervix oder Carcinoma in situ der Brust;
• Andere schwere, akute oder chronische medizinische oder psychische Erkrankungen oder abnormale Laborbefunde, die das Risiko einer Teilnahme an der Studie erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse nach Meinung der Prüfärzte beeinträchtigen können.

Zulassungskriterien für den Wechsel zum JS001-Behandlungszeitraum – Einschlusskriterien für die Probanden, die zuvor in DTIC randomisiert wurden:

• Gemäß der Bewertung der Prüfärzte müssen die Probanden während der DTIC-Behandlung eine radiologische Progression der Erkrankung dokumentiert haben;
• Eine vorherige Krebstherapie, einschließlich DTIC und palliativer Strahlentherapie, muss mindestens drei Wochen vor der Dosis von JS001 abgeschlossen sein;
• Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit DTIC oder palliativer Strahlentherapie müssen bei der Randomisierung auf Grad 1 oder den Ausgangswert gelindert worden sein;
• Jede größere Operation muss mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis von JS001 abgeschlossen sein;
• Keine vorherige Behandlung mit Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie;
• Die Labordaten zur Eignung für eine Cross-Over-Therapie müssen die folgenden Kriterien erfüllen und sollten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der JS001-Behandlung erhoben werden:
• Peripheres Blutbild: weiße Blutkörperchen (WBC) ≥3,0×109/l, Neutrophile (ANC) ≥1,5×109/l, Blutplättchen (PLT) ≥100×109/l, Hämoglobin (Hgb) ≥90g/l;
• Nierenfunktion: Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) > 40 ml/min (unter Verwendung der Formel von Cockcroft Gault);
• Leberfunktion: AST/ALT ≤ 2,5 x ULN bei Patienten ohne Lebermetastasen, AST/ALT ≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen;
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, Gesamtbilirubin muss < 3,0 mg/dL sein).
• Gebärfähige Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Studie hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden (z. B. orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar, sexuelle Abstinenz oder Barrieremethode in Kombination mit Spermizid) und die Empfängnisverhütung für 12 Monate nach Ende der Behandlung fortsetzen;
• Die Probanden sind bereit, an der Studie teilzunehmen, die Einwilligungserklärung mit guter Compliance und Zusammenarbeit bei der Nachsorge zu unterzeichnen;