Une étude de phase Ⅲ pour étudier le toripalimab par rapport à la dacarbazine comme traitement de première intention du mélanome non résécable ou métastatique (JS001)

Critère d'intégration:

• Les patients ne sont éligibles pour participer à l'essai que s'ils répondent aux critères suivants :
• Âge ≥ 18 ans, homme ou femme ;
• Mélanome systémique de stade III ou IV non résécable, naïf de traitement et histologiquement confirmé. Un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur est autorisé, cependant, il doit être terminé au moins trois semaines avant la randomisation, et tous les événements indésirables pertinents ont été ramenés à un niveau normal ou CTC-AE de grade 1 ;
• Lésion mesurable (selon les critères RECIST v1.1) ;
• Score ECOG 0 ou 1
• Le tissu tumoral doit être fourni (archive FFPE ou bloc de tissu nouvellement acquis ou lame non colorée de FFPE) pour l'analyse des biomarqueurs ;
• La radiothérapie précédente doit être terminée au moins deux semaines avant l'administration du produit expérimental ;

• Les données de laboratoire pour le dépistage doivent répondre aux critères suivants et doivent être acquises dans les 14 jours précédant la première dose :

  1. Hémogramme périphérique : globules blancs (GB) ≥ 3,0 × 109/L, neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, plaquettes (PLT) ≥ 100 × 109/L, hémoglobine (Hgb) ≥ 90 g/L ;
  2. Fonction rénale : créatinine sérique°≤1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée (CrCl) > 40 mL/min (selon la formule de Cockcroft Gault) ;
  3. Fonction hépatique : AST/ALT ≤ 2,5 x LSN chez les sujets sans métastases hépatiques, AST/ALT ≤ 5 x LSN chez ceux avec métastases hépatiques ;
  4. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (à l'exception des sujets atteints du syndrome de Gilbert, la bilirubine totale doit être < 3,0 mg/dL).
• Survie estimée ≥ 16 semaines ;
• Les hommes en capacité de procréer ou les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant l'essai (par exemple, contraceptifs oraux, dispositif intra-utérin, abstinence sexuelle ou méthode de barrière associée à un spermicide), et continuer la contraception pendant 12 mois après la fin du traitement ;
• Le sujet est disposé à participer à l'étude, signe le formulaire de consentement éclairé avec une bonne conformité et coopération avec le suivi ;
• Réinscription : la réinscription des sujets qui interrompent l'étude pour échec avant le traitement (c'est-à-dire que le sujet n'a pas encore été randomisé/n'a pas encore reçu de traitement) est autorisée dans cette étude. Les sujets doivent signer à nouveau le formulaire de consentement éclairé s'ils sont réinscrits.

Critère d'exclusion:

• Les patients seront exclus de l'essai s'ils présentent l'une des conditions suivantes :
• Traitement antérieur avec un traitement anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ;
• Allergie connue à l'anticorps monoclonal anti-PD-1 humanisé recombinant et à ses composants ;
• Présence d'une mutation BRAF, sauf refus ou incapacité de recevoir un inhibiteur de la mutation BRAF ;
• Le mélanome malin provient des yeux ou des muqueuses ;
• Avoir reçu un autre traitement anti-tumoral (y compris corticoïdes, immunothérapie) ou avoir participé à d'autres études cliniques dans les 4 semaines précédant le début du traitement, ou ne pas avoir récupéré de la toxicité précédente (sauf alopécie de grade 2 et neurotoxicité de grade 1) ;
• Femmes enceintes ou allaitantes;
• séropositif; VHC positif ; copies d'ADN du VHB positives détectées simultanément avec HBsAg ou HBCAb positifs (limite de détection quantitative 500 UI/ml) ;
• Antécédents de tuberculose pulmonaire active ;
• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des deux dernières années (par exemple, utilisation de médicaments modulateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs), un traitement alternatif pertinent est autorisé (par exemple, thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance rénale ou hypophysaire) ;
• Autres maladies concomitantes graves et incontrôlables pouvant affecter le respect du protocole ou interférer avec l'interprétation des résultats, y compris les infections opportunistes actives (graves) au stade évolutif, le diabète incontrôlable, les maladies cardiovasculaires (insuffisance cardiaque de grade Ⅲ ou Ⅳ défini par le New York Heart Association, degré Ⅱ et supérieur bloc cardiaque, infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, arythmie instable ou angor instable, infarctus cérébral dans les 3 mois…) ou maladie pulmonaire (antécédent de pneumonie interstitielle, bronchopneumopathie obstructive et bronchospasme symptomatique) ;
• Sujets présentant des métastases actives du système nerveux central (SNC), des métastases cérébrales actives ou des foyers métastatiques leptoméningés. Pour les sujets présentant des métastases cérébrales, s'ils ont reçu un traitement et ne présentent aucun signe de progression de la maladie à l'imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM) au moins 8 semaines après la fin du traitement et dans les 28 jours précédant la première dose, ils sont éligibles pour participer à l'étude. Pendant ce temps, il est nécessaire de corticostéroïde pour le traitement systémique à la dose d'immunosuppresseur (> 10mg/jour équivalent prednisone) ne doit pas être nécessaire au moins deux semaines avant l'administration du produit expérimental ;
• Avoir déjà reçu un facteur de stimulation hématopoïétique dans les deux semaines précédant le début du traitement, par exemple, facteur de stimulation des colonies, érythropoïétine ;
• Avoir reçu une injection de vaccin vivant dans les 4 semaines précédant le début du traitement ;
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement (hors chirurgie diagnostique) ;
• Antécédents d'abus de drogues psychotropes et incapacité à abandonner ou antécédents de troubles mentaux ;
• Avoir d'autres tumeurs malignes qui n'ont pas été guéries au cours des 5 dernières années, à l'exclusion des tumeurs malignes manifestement guéries ou des cancers curables, par exemple, carcinome basocellulaire ou carcinome épidermoïde cutané, cancer superficiel de la vessie ou carcinome in situ de la prostate, carcinome in situ du col de l'utérus ou carcinome in situ du sein ;
• Autres maladies médicales ou mentales graves, aiguës ou chroniques ou résultats de laboratoire anormaux qui peuvent augmenter le risque de participation à l'étude, ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude selon l'opinion des investigateurs.

Critères d'éligibilité lors du passage à la période de traitement JS001 - critères d'inclusion pour les sujets préalablement randomisés en DTIC :

• Selon l'évaluation des investigateurs, les sujets doivent avoir documenté la progression radiologique de la maladie pendant le traitement DTIC ;
• Un traitement anticancéreux antérieur, y compris DTIC et radiothérapie palliative, doit être terminé au moins trois semaines avant la dose de JS001 ;
• Les événements indésirables liés au DTIC ou à la radiothérapie palliative doivent avoir été ramenés au grade 1 ou au départ lors de la randomisation ;
• Toute intervention chirurgicale majeure doit être effectuée au moins 28 jours avant la première dose de JS001 ;
• Aucun traitement antérieur avec un traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ;
• Les données de laboratoire sur l'éligibilité au traitement croisé doivent répondre aux critères suivants et doivent être acquises dans les 14 jours précédant le début du traitement JS001 :
• Hémogramme périphérique : globules blancs (GB) ≥ 3,0 × 109/L, neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, plaquettes (PLT) ≥ 100 × 109/L, hémoglobine (Hgb) ≥ 90 g/L ;
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée (CrCl) > 40 mL/min (selon la formule de Cockcroft Gault) ;
• Fonction hépatique : AST/ALT ≤ 2,5 x LSN chez les sujets sans métastases hépatiques, AST/ALT ≤ 5 x LSN chez ceux avec métastases hépatiques ;
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, la bilirubine totale doit être < 3,0 mg/dL).
• Les hommes en capacité de procréer ou les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant l'essai (par exemple, contraceptifs oraux, dispositif intra-utérin, abstinence sexuelle ou méthode de barrière associée à un spermicide), et continuer la contraception pendant 12 mois après la fin du traitement ;
• Les sujets sont disposés à participer à l'étude, signent le formulaire de consentement éclairé avec une bonne conformité et coopération avec le suivi ;