Vaihe Ⅲ -tutkimus Toripalimabin ja dakarbatsiinin välisen hoidon ensimmäisenä linjana ei-leikkaukseen kelpaavan tai metastaattisen melanooman hoidossa (JS001)

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat ovat oikeutettuja osallistumaan tutkimukseen vain, jos he täyttävät seuraavat kriteerit:
• Ikä ≥18 vuotta, mies tai nainen;
• Systeemisesti hoidettu, histologisesti vahvistettu ei-leikkausvaiheen III tai IV melanooma. Aiempi adjuvantti- tai neoadjuvanttihoito on sallittu, mutta se on saatava päätökseen vähintään kolme viikkoa ennen satunnaistamista, ja kaikki asiaankuuluvat haittatapahtumat ovat palautuneet normaaliksi tai CTC-AE-asteeseen 1;
• Mitattavissa oleva leesio (RECIST v1.1 -kriteerien mukaan);
• ECOG-pisteet 0 tai 1
• Kasvainkudosta on toimitettava (FFPE-arkisto tai vasta hankittu kudoslohko tai värjäämätön objektilasi FFPE:stä) biomarkkerien analysointia varten;
• Aiempi sädehoito on saatava päätökseen vähintään kaksi viikkoa ennen tutkimustuotteen antamista;

• Seulonnan laboratoriotietojen on täytettävä seuraavat kriteerit, ja ne on hankittava 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta:

  1. Perifeerinen hemogrammi: valkosolut (WBC) ≥3,0×109/l, neutrofiilit (ANC) ≥1,5×109/l, verihiutaleet (PLT) ≥100×109/l, hemoglobiini (Hgb) ≥90 g/l;
  2. Munuaisten toiminta: seerumin kreatiniini°≤1,5 x ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) >40 ml/min (käyttämällä Cockcroft Gaultin kaavaa);
  3. Maksan toiminta: AST/ALT ≤ 2,5 x ULN henkilöillä, joilla ei ole maksaetäpesäkkeitä, AST/ALT ≤ 5 x ULN niillä, joilla on maksametastaaseja;
  4. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaita, kokonaisbilirubiinin on oltava < 3,0 mg/dl).
• Arvioitu eloonjäämisaika ≥16 viikkoa;
• Lisääntymiskykyisten miesten tai hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana (esim. suun kautta otettavaa ehkäisyä, kohdunsisäistä välinettä, seksuaalista pidättymistä tai estemenetelmää yhdistettynä spermisidiin) ja jatkettava ehkäisyä 12 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen;
• Tutkittava on halukas osallistumaan tutkimukseen, allekirjoittamaan tietoisen suostumuslomakkeen hyvin noudattaen ja yhteistyössä seurannan kanssa;
• Uudelleen ilmoittautuminen: tässä tutkimuksessa sallitaan sellaisten koehenkilöiden uudelleenrekisteröinti, jotka keskeyttävät tutkimuksen epäonnistumisen vuoksi ennen hoitoa (eli henkilöä ei ole satunnaistettu/saanut mitään hoitoa). Tutkittavien on allekirjoitettava tietoinen suostumuslomake uudelleen, jos heidät rekisteröidään uudelleen.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat suljetaan pois tutkimuksesta, jos heillä on jokin seuraavista ehdoista:
• Aikaisempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-hoidolla;
• Tunnettu allergia rekombinantille humanisoidulle monoklonaaliselle anti-PD-1-vasta-aineelle ja sen komponenteille;
• BRAF-mutaation olemassaolo, paitsi haluttomuus tai kyvyttömyys saada BRAF-mutaation estäjää;
• Silmistä tai limakalvoista peräisin oleva pahanlaatuinen melanooma;
• olet saanut muuta kasvainhoitoa (mukaan lukien kortikosteroidit, immunoterapia) tai osallistunut muihin kliinisiin tutkimuksiin 4 viikon aikana ennen hoidon aloittamista tai ei ole toipunut aikaisemmasta toksisuudesta (paitsi asteen 2 hiustenlähtö ja asteen 1 neurotoksisuus);
• raskaana olevat tai imettävät naiset;
• HIV-positiivinen; HCV-positiivinen; positiiviset HBV-DNA-kopiot, jotka havaitaan samanaikaisesti HBsAg- tai HBCAb-positiivisten kanssa (kvantitatiivinen havaitsemisraja 500 IU/ml);
• Aktiivinen keuhkotuberkuloosi historia;
• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa viimeisen kahden vuoden aikana (esim. sairautta moduloivien lääkkeiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö), asianmukainen vaihtoehtoinen hoito on sallittu (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito munuaisten tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa);
• Muut vakavat, hallitsemattomat samanaikaiset sairaudet, jotka voivat vaikuttaa protokollan noudattamiseen tai häiritä tulosten tulkintaa, mukaan lukien aktiivinen opportunistinen infektio (vakava) infektio etenevässä vaiheessa, hallitsematon diabetes, sydän- ja verisuonisairaus (New York Heartin määrittelemä Ⅲ- tai Ⅳ-asteen sydämen vajaatoiminta) Assosiaatio, aste Ⅱ tai enemmän sydänkatkos, sydäninfarkti viimeisten 6 kuukauden aikana, epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris, aivoinfarkti 3 kuukauden sisällä jne.) tai keuhkosairaus (historia interstitiaalinen keuhkokuume, obstruktiivinen keuhkosairaus ja oireinen bronkospasmi);
• Koehenkilöt, joilla on aktiivisen keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä, aktiivisia aivometastaaseja tai leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä. Potilaat, joilla on aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos he ovat saaneet hoitoa ja heillä ei ole merkkejä etenevästä taudista ydinmagneettikuvauksessa (MRI) vähintään 8 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen ja 28 päivää ennen ensimmäistä annosta. osallistua tutkimukseen. Sitä vastoin kortikosteroidia tarvitaan systeemiseen hoitoon immunosuppressantin annoksella (> 10 mg/vrk prednisonia ekvivalentti) ei saa tarvita vähintään kaksi viikkoa ennen tutkimustuotteen antamista;
• Aiemmin hematopoieettista stimuloivaa tekijää, esimerkiksi pesäkkeitä stimuloivaa tekijää, erytropoietiinia, saaminen kahden viikon sisällä ennen hoidon aloittamista;
• jotka on injektoitu elävällä rokotteella 4 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista;
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista (ei sisällä diagnostista leikkausta);
• Psykotrooppisten lääkkeiden väärinkäyttö ja kyvyttömyys luovuttaa tai mielenterveyshäiriö;
• sinulla on muita pahanlaatuisia kasvaimia, joita ei ole toipunut viimeisen 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta selvästi parantuneita pahanlaatuisia kasvaimia tai parannettavia syöpiä, esimerkiksi tyvisolusyöpä tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai eturauhasen in situ karsinooma, karsinooma in situ kohdunkaula tai rintasyöpä in situ;
• Muut vakavat, akuutit tai krooniset lääketieteelliset tai mielenterveyden sairaudet tai poikkeavat laboratoriolöydökset, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumisen riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa tutkijoiden mielipiteen mukaan.

Kelpoisuuskriteerit siirtyessä JS001-hoitojaksoon - sisällyttämiskriteerit koehenkilöille, jotka on aiemmin satunnaistettu DTIC:hen:

• Tutkijoiden arvion mukaan koehenkilöillä on oltava dokumentoitu sairauden radiologinen eteneminen DTIC-hoidon aikana;
• Aiempi syöpähoito, mukaan lukien DTIC ja palliatiivinen sädehoito, on saatava päätökseen vähintään kolme viikkoa ennen JS001-annosta;
• DTIC:hen tai palliatiiviseen sädehoitoon liittyvät haittatapahtumat on täytynyt lievittää 1. asteeseen tai lähtötasoon satunnaistamisen yhteydessä;
• Kaikki suuret leikkaukset on suoritettava vähintään 28 päivää ennen ensimmäistä JS001-annosta;
• Ei aikaisempaa hoitoa anti-PD-1- tai anti-PD-L1-hoidolla;
• Laboratoriotietojen kelpoisuudesta cross-over-hoitoon on täytettävä seuraavat kriteerit, ja ne on hankittava 14 päivän kuluessa ennen JS001-hoidon aloittamista:
• Perifeerinen hemogrammi: valkosolut (WBC) ≥3,0×109/l, neutrofiilit (ANC) ≥1,5×109/l, verihiutaleet (PLT) ≥100×109/l, hemoglobiini (Hgb) ≥90 g/l;
• Munuaisten toiminta: seerumin kreatiniini≤1,5 x ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) >40 ml/min (käyttämällä Cockcroft Gaultin kaavaa);
• Maksan toiminta: AST/ALT ≤ 2,5 x ULN henkilöillä, joilla ei ole maksaetäpesäkkeitä, AST/ALT ≤ 5 x ULN niillä, joilla on maksametastaaseja;
• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaat, kokonaisbilirubiinin tulee olla < 3,0 mg/dl).
• Lisääntymiskykyisten miesten tai hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana (esim. suun kautta otettavaa ehkäisyä, kohdunsisäistä välinettä, seksuaalista pidättymistä tai estemenetelmää yhdistettynä spermisidiin) ja jatkettava ehkäisyä 12 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen;
• Koehenkilöt ovat halukkaita osallistumaan tutkimukseen, allekirjoittamaan tietoisen suostumuslomakkeen hyvin noudattaen ja yhteistyössä seurannan kanssa;