Исследование фазы Ⅲ по изучению торипалимаба в сравнении с дакарбазином в качестве терапии первой линии при нерезектабельной или метастатической меланоме (JS001)

Критерии включения:

• Пациенты имеют право на участие в исследовании только в том случае, если они соответствуют следующим критериям:
• Возраст ≥18 лет, мужчина или женщина;
• Гистологически подтвержденная нерезектабельная меланома III или IV стадии, ранее не получавшая системного лечения. Предыдущая адъювантная или неоадъювантная терапия разрешена, однако она должна быть завершена как минимум за три недели до рандомизации, и все соответствующие нежелательные явления были восстановлены до нормы или до степени 1 по шкале CTC-AE;
• Поддающееся измерению поражение (согласно критериям RECIST v1.1);
• Оценка ECOG 0 или 1
• Для анализа биомаркеров должна быть предоставлена ​​опухолевая ткань (архивный блок FFPE или недавно полученный блок ткани или неокрашенный слайд из FFPE);
• Предыдущая лучевая терапия должна быть завершена не менее чем за две недели до введения исследуемого препарата;

• Лабораторные данные для скрининга должны соответствовать следующим критериям и должны быть получены в течение 14 дней до первой дозы:

  1. Периферическая гемограмма: лейкоциты (WBC) ≥3,0×109/л, нейтрофилы (ANC) ≥1,5×109/л, тромбоциты (PLT) ≥100×109/л, гемоглобин (Hgb) ≥90 г/л;
  2. Функция почек: уровень креатинина в сыворотке ≤1,5 ​​x ВГН или расчетный клиренс креатинина (КК) >40 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта);
  3. Функция печени: АСТ/АЛТ≤2,5 x ВГН у пациентов без метастазов в печень, АСТ/АЛТ≤5 x ВГН у пациентов с метастазами в печень;
  4. Общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, общий билирубин должен быть < 3,0 мг/дл).
• Расчетная выживаемость ≥16 недель;
• Мужчины с репродуктивной способностью или женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время исследования (например, оральные контрацептивы, внутриматочные спирали, половое воздержание или барьерный метод в сочетании со спермицидами) и продолжать контрацепцию в течение 12 месяцев после окончания лечения;
• Субъект готов участвовать в исследовании, подписать форму информированного согласия с хорошим соблюдением и сотрудничеством с последующим наблюдением;
• Повторное включение: в этом исследовании разрешено повторное включение субъектов, прекративших участие в исследовании из-за неудачи до начала лечения (т. е. субъект еще не был рандомизирован/не получал какое-либо лечение). Субъекты должны повторно подписать форму информированного согласия, если они повторно зачислены.

Критерий исключения:

• Пациенты будут исключены из исследования, если у них будет одно из следующих состояний:
• Предшествующее лечение анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 терапией;
• известная аллергия на рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело против PD-1 и его компоненты;
• Наличие мутации BRAF, за исключением нежелания или невозможности получения ингибитора мутации BRAF;
• Злокачественная меланома возникла из глаз или слизистой оболочки;
• Получившие другую противоопухолевую терапию (включая кортикостероиды, иммунотерапию) или участвовавшие в других клинических исследованиях в течение 4 недель до начала лечения, или не оправившиеся от предыдущей токсичности (за исключением алопеции 2 степени и нейротоксичности 1 степени);
• Беременные или кормящие женщины;
• ВИЧ-положительный; ВГС положительный; положительные копии ДНК HBV, обнаруженные одновременно с положительными по HBsAg или HBCAb (количественный предел обнаружения 500 МЕ/мл);
• История активного туберкулеза легких;
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних двух лет (например, применение препаратов, модулирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов), разрешена соответствующая альтернативная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при почечной или гипофизарной недостаточности);
• Другие серьезные, неконтролируемые сопутствующие заболевания, которые могут повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов, включая активную оппортунистическую инфекцию (серьезную) инфекцию в прогрессирующей стадии, неконтролируемый диабет, сердечно-сосудистые заболевания (сердечная недостаточность Ⅲ или Ⅳ степени по классификации New York Heart Ассоциация, степень Ⅱ и выше блокады сердца, инфаркт миокарда в течение последних 6 мес, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия, инфаркт головного мозга в течение 3 мес и др.) или заболевание легких (в анамнезе интерстициальная пневмония, обструктивная болезнь легких и симптоматический бронхоспазм);
• Субъекты с активными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС), активными метастазами в мозг или лептоменингеальными метастатическими очагами. Для субъектов с метастазами в головной мозг, если они получали лечение и не имеют признаков прогрессирующего заболевания на ядерно-магнитно-резонансной томографии (МРТ) по крайней мере через 8 недель после завершения лечения и в течение 28 дней до первой дозы, они подходят. принять участие в исследовании. Между тем, кортикостероид для системной терапии в дозе иммунодепрессанта (>10 мг/день в эквиваленте преднизолона) не должен назначаться по крайней мере за две недели до введения исследуемого продукта;
• ранее получавших гемопоэтический стимулирующий фактор в течение двух недель до начала лечения, например, колониестимулирующий фактор, эритропоэтин;
• Введение живой вакцины в течение 4 недель до начала лечения;
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до начала лечения (не включая диагностическое хирургическое вмешательство);
• Злоупотребление психотропными препаратами в анамнезе и неспособность бросить курить или психическое расстройство в анамнезе;
• Наличие других злокачественных опухолей, которые не были вылечены за последние 5 лет, не включая явно излеченные злокачественные новообразования или излечимые виды рака, например, базально-клеточный рак или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или рак in situ предстательной железы, рак in situ шейки матки или карциномы in situ молочной железы;
• Другие тяжелые, острые или хронические медицинские или психические заболевания или аномальные лабораторные данные, которые могут увеличить риск от участия в исследовании или помешать интерпретации результатов исследования по мнению исследователей.

Критерии приемлемости при переходе к периоду лечения JS001 - критерии включения для субъектов, которые ранее были рандомизированы в DTIC:

• По оценке исследователей, у субъектов должно быть зафиксировано рентгенологическое прогрессирование заболевания во время лечения DTIC;
• Предшествующая противораковая терапия, включая DTIC и паллиативную лучевую терапию, должна быть завершена как минимум за три недели до введения дозы JS001;
• Нежелательные явления, связанные с DTIC или паллиативной лучевой терапией, должны были быть уменьшены до 1 степени или исходного уровня при рандомизации;
• Любая крупная операция должна быть завершена не менее чем за 28 дней до первой дозы JS001;
• Отсутствие предшествующего лечения анти-PD-1 или анти-PD-L1 терапией;
• Лабораторные данные о приемлемости перекрестной терапии должны соответствовать следующим критериям и должны быть получены в течение 14 дней до начала лечения JS001:
• Периферическая гемограмма: лейкоциты (WBC) ≥3,0×109/л, нейтрофилы (ANC) ≥1,5×109/л, тромбоциты (PLT) ≥100×109/л, гемоглобин (Hgb) ≥90 г/л;
• Функция почек: креатинин сыворотки ≤1,5 x ВГН или рассчитанный клиренс креатинина (КК) >40 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта);
• Функция печени: АСТ/АЛТ≤2,5 x ВГН у пациентов без метастазов в печень, АСТ/АЛТ≤5 x ВГН у пациентов с метастазами в печень;
• Общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, общий билирубин должен быть <3,0 мг/дл).
• Мужчины с репродуктивной способностью или женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время исследования (например, оральные контрацептивы, внутриматочные спирали, половое воздержание или барьерный метод в сочетании со спермицидами) и продолжать контрацепцию в течение 12 месяцев после окончания лечения;
• Субъекты готовы участвовать в исследовании, подписывают форму информированного согласия с хорошим соблюдением и сотрудничеством с последующим наблюдением;