En fase Ⅲ-studie for å undersøke Toripalimab versus Dacarbazine som førstelinjeterapi for uoperabelt eller metastatisk melanom (JS001)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter er kun kvalifisert for deltakelse i forsøket når de oppfyller følgende kriterier:
• Alder ≥18 år, mann eller kvinne;
• Systemisk behandlingsnaivt, histologisk bekreftet uoperabelt stadium III eller IV melanom. Tidligere adjuvant eller neoadjuvant terapi er tillatt, men det kreves at den fullføres minst tre uker før randomiseringen, og alle relevante bivirkninger er gjenopprettet til normal eller CTC-AE grad 1;
• Målbar lesjon (i henhold til RECIST v1.1-kriterier);
• ECOG-score 0 eller 1
• Tumorvev må leveres (FFPE-arkiv eller nyervervet vevsblokk eller ufarget objektglass fra FFPE) for analyse av biomarkører;
• Tidligere strålebehandling må fullføres minst to uker før administrasjon av undersøkelsesproduktet;

• Laboratoriedataene for screening må oppfylle følgende kriterier og bør innhentes innen 14 dager før første dose:

  1. Perifert hemogram: hvite blodlegemer (WBC) ≥3,0×109/L, nøytrofil (ANC) ≥1,5×109/L, blodplater (PLT) ≥100×109/L, hemoglobin (Hgb) ≥90g/L;
  2. Nyrefunksjon: serumkreatinin°≤1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance (CrCl) >40 ml/min (ved bruk av Cockcroft Gault-formel);
  3. Leverfunksjon: AST/ALT≤2,5 x ULN hos personer uten levermetastaser, AST/ALT≤5 x ULN hos de med levermetastase;
  4. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (bortsett fra pasienter med Gilbert syndrom, må total bilirubin være < 3,0 mg/dL).
• Estimert overlevelse ≥16 uker;
• Menn med reproduksjonsevne eller kvinner i fertil alder må bruke svært effektive prevensjonsmetoder under forsøket (f.eks. orale prevensjonsmidler, intrauterin enhet, seksuell avholdenhet eller barrieremetode kombinert med sæddrepende middel), og fortsette prevensjon i 12 måneder etter avsluttet behandling;
• Forsøksperson er villig til å delta i studien, signere samtykkeerklæring med god etterlevelse og samarbeid med oppfølging;
• Gjenregistrering: gjenregistrering av forsøkspersoner som avbryter studien på grunn av feil før behandlingen (dvs. forsøkspersonen har ikke blitt randomisert/mottatt noen behandling ennå) er tillatt i denne studien. Forsøkspersonene må signere skjemaet for informert samtykke på nytt hvis de blir påmeldt på nytt.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter vil bli ekskludert fra studien når de har en av følgende tilstander:
• Tidligere behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 terapi;
• Kjent allergi mot rekombinant humanisert anti-PD-1 monoklonalt antistoff og dets komponenter;
• Tilstedeværelse av BRAF-mutasjon, bortsett fra uvilje eller manglende evne til å motta BRAF-mutasjonshemmer;
• Ondartet melanom stammer fra øyne eller slimhinner;
• Etter å ha mottatt annen antitumorterapi (inkludert kortikosteroider, immunterapi) eller deltatt i andre kliniske studier innen 4 uker før behandlingsstart, eller ikke har kommet seg etter den forrige toksisiteten (unntatt grad 2 alopecia og grad 1 nevrotoksisitet);
• Gravide eller ammende kvinner;
• HIV-positiv; HCV-positiv; positive HBV-DNA-kopier påvist samtidig med HBsAg eller HBCAb-positive (kvantitativ deteksjonsgrense 500 IE/ml);
• Historie med aktiv lungetuberkulose;
• Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling i løpet av de siste to årene (f.eks. bruk av sykdomsmodulerende legemidler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler), relevant alternativ terapi er tillatt (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for nyre- eller hypofysesvikt);
• Andre alvorlige, ukontrollerbare samtidige sykdommer som kan påvirke overholdelse av protokollen eller forstyrre tolkningen av resultatene, inkludert aktiv opportunistisk infeksjon (alvorlig) infeksjon i progressivt stadium, ukontrollerbar diabetes, kardiovaskulær sykdom (grad Ⅲ eller Ⅳ hjertesvikt definert av New York Heart Assosiasjon, grad Ⅱ og over hjerteblokk, hjerteinfarkt de siste 6 månedene, ustabil arytmi eller ustabil angina pectoris, hjerneinfarkt innen 3 måneder, etc.) eller lungesykdom (historie med interstitiell lungebetennelse, obstruktiv lungesykdom og symptomatisk bronkospasm);
• Personer med aktiv sentralnervesystem (CNS) metastaser, aktiv hjernemetastase eller leptomeningeale metastatiske foci. For forsøkspersoner med hjernemetastaser, hvis de har mottatt behandling og ikke har bevis for progressiv sykdom på kjernemagnetisk resonansavbildning (MR) minst 8 uker etter fullført behandling og innen 28 dager før den første dosen, er de kvalifisert å delta i studien. I mellomtiden er det nødvendig med kortikosteroider for systemisk terapi med dosen immunsuppressivt middel (>10 mg/dag prednisonekvivalent) må ikke være nødvendig minst to uker før administrasjon av forsøksproduktet;
• Tidligere mottatt hematopoietisk stimulerende faktor innen to uker før behandlingsstart, for eksempel kolonistimulerende faktor, erytropoietin;
• Etter å ha blitt injisert med levende vaksine innen 4 uker før behandlingsstart;
• større operasjon innen 4 uker før behandlingsstart (ikke inkludert diagnostisk kirurgi);
• Historie med psykotropisk narkotikamisbruk og manglende evne til å gi opp eller historie med psykisk lidelse;
• Å ha andre ondartede svulster som ikke har blitt gjenfunnet i løpet av de siste 5 årene, ikke inkludert åpenbart helbredede maligniteter, eller kurerbare kreftformer, for eksempel basalcellekarsinom eller plateepitelhudkarsinom, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i prostata, karsinom in situ av livmorhals eller karsinom in situ av bryst;
• Andre alvorlige, akutte eller kroniske medisinske eller psykiske sykdommer eller unormale laboratoriefunn som kan øke risikoen ved deltakelse i studien, eller forstyrre tolkningen av studieresultatene i henhold til etterforskernes mening.

Kvalifikasjonskriterier for overgang til JS001 behandlingsperiode - inklusjonskriterier for forsøkspersonene som tidligere er randomisert til DTIC:

• I følge etterforskernes vurdering skal forsøkspersonene ha dokumentert radiologisk sykdomsprogresjon under DTIC-behandling;
• Tidligere kreftbehandling, inkludert DTIC og palliativ strålebehandling, må fullføres minst tre uker før dosen av JS001;
• Bivirkninger relatert til DTIC eller palliativ strålebehandling må ha blitt lindret til grad 1 eller baseline ved randomisering;
• Enhver større operasjon må fullføres minst 28 dager før første dose av JS001;
• Ingen tidligere behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapi;
• Laboratoriedataene om kvalifikasjonen for cross-over-behandling må oppfylle følgende kriterier og bør innhentes innen 14 dager før starten av JS001-behandling:
• Perifert hemogram: hvite blodlegemer (WBC) ≥3,0×109/L, nøytrofil (ANC) ≥1,5×109/L, blodplater (PLT) ≥100×109/L, hemoglobin (Hgb) ≥90g/L;
• Nyrefunksjon: serumkreatinin≤1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance (CrCl) >40 mL/min (ved bruk av Cockcroft Gault-formel);
• Leverfunksjon: AST/ALT≤2,5 x ULN hos personer uten levermetastaser, AST/ALT≤5 x ULN hos de med levermetastaser;
• Totalt bilirubin≤1,5 x ULN (unntatt pasientene med Gilbert syndrom, må total bilirubin være <3,0 mg/dL).
• Menn med reproduksjonsevne eller kvinner i fertil alder må bruke svært effektive prevensjonsmetoder under forsøket (f.eks. orale prevensjonsmidler, intrauterin enhet, seksuell avholdenhet eller barrieremetode kombinert med sæddrepende middel), og fortsette prevensjon i 12 måneder etter avsluttet behandling;
• Forsøkspersonene er villige til å delta i studien, signere samtykkeerklæring med god etterlevelse og samarbeid med oppfølging;