Badanie fazy Ⅲ w celu zbadania porównania toripalimabu z dakarbazyną jako terapii pierwszego rzutu czerniaka nieoperacyjnego lub z przerzutami (JS001)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci kwalifikują się do udziału w badaniu tylko wtedy, gdy spełniają następujące kryteria:
• Wiek ≥18 lat, mężczyzna lub kobieta;
• Nieleczony wcześniej systemowo, potwierdzony histologicznie nieoperacyjny czerniak w III lub IV stopniu zaawansowania. Dozwolona jest wcześniejsza terapia adiuwantowa lub neoadiuwantowa, jednak musi być zakończona co najmniej trzy tygodnie przed randomizacją, a wszystkie istotne zdarzenia niepożądane zostały cofnięte do normy lub stopnia 1 CTC-AE;
• Mierzalna zmiana (zgodnie z kryteriami RECIST v1.1);
• Wynik ECOG 0 lub 1
• Do analizy biomarkerów należy dostarczyć tkankę guza (archiwum FFPE lub nowo pozyskany blok tkanki lub niebarwiony preparat z FFPE);
• Wcześniejsza radioterapia musi zostać zakończona co najmniej dwa tygodnie przed podaniem badanego produktu;

• Dane laboratoryjne do badań przesiewowych muszą spełniać następujące kryteria i powinny być uzyskane w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki:

  1. Hemogram obwodowy: krwinki białe (WBC) ≥3,0×109/l, neutrofile (ANC) ≥1,5×109/l, płytki krwi (PLT) ≥100×109/l, hemoglobina (Hgb) ≥90 g/l;
  2. Czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy°≤1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) >40 ml/min (przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta);
  3. Czynność wątroby: AspAT/ALT≤2,5 x GGN u osób bez przerzutów do wątroby, AspAT/ALT≤5 x GGN u osób z przerzutami do wątroby;
  4. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, bilirubina całkowita musi wynosić <3,0 mg/dl).
• Szacowany czas przeżycia ≥16 tygodni;
• Mężczyźni w wieku rozrodczym lub kobiety w wieku rozrodczym muszą podczas badania stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji (np. doustne środki antykoncepcyjne, wkładki wewnątrzmaciczne, abstynencję seksualną lub metodę mechaniczną połączoną ze środkiem plemnikobójczym) oraz kontynuować antykoncepcję przez 12 miesięcy po zakończeniu leczenia;
• Uczestnik jest chętny do udziału w badaniu, podpisania formularza świadomej zgody z dobrym przestrzeganiem i współpracą podczas obserwacji;
• Ponowna rejestracja: w tym badaniu dozwolona jest ponowna rejestracja uczestników, którzy przerwali badanie z powodu niepowodzenia przed leczeniem (tj. uczestnik nie został przydzielony do randomizacji/nie otrzymał jeszcze żadnego leczenia). Pacjenci muszą ponownie podpisać formularz świadomej zgody, jeśli zostaną ponownie zarejestrowani.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci zostaną wykluczeni z badania, jeśli wystąpi u nich którykolwiek z poniższych warunków:
• wcześniejsze leczenie terapią anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2;
• Znana alergia na rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-PD-1 i jego składniki;
• Obecność mutacji BRAF, z wyjątkiem niechęci lub niemożności otrzymania inhibitora mutacji BRAF;
• Czerniak złośliwy wywodzący się z oczu lub błony śluzowej;
• którzy otrzymali inną terapię przeciwnowotworową (w tym kortykosteroidy, immunoterapię) lub uczestniczyli w innych badaniach klinicznych w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia lub nie ustąpili po poprzedniej toksyczności (z wyjątkiem łysienia stopnia 2 i neurotoksyczności stopnia 1);
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
• HIV pozytywny; HCV pozytywny; dodatnie kopie DNA HBV wykryte jednocześnie z pozytywnymi HBsAg lub HBCAb (ilościowa granica wykrywalności 500 IU/ml);
• Historia czynnej gruźlicy płuc;
• Czynna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia systemowego w ciągu ostatnich dwóch lat (np. stosowanie leków modulujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych), dozwolona jest odpowiednia terapia alternatywna (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nerek lub przysadki mózgowej);
• Inne poważne, niekontrolowane choroby współistniejące, które mogą wpływać na przestrzeganie protokołu lub zakłócać interpretację wyników, w tym czynne zakażenie oportunistyczne (poważne) zakażenie w stadium postępującym, niekontrolowana cukrzyca, choroby układu krążenia (niewydolność serca stopnia Ⅲ lub Ⅳ zdefiniowana przez New York Heart Blok serca stopnia Ⅱ i powyżej, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilna arytmia lub niestabilna dusznica bolesna, zawał mózgu w ciągu ostatnich 3 miesięcy itp.) lub choroba płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc w wywiadzie, obturacyjna choroba płuc i objawowy skurcz oskrzeli);
• Pacjenci z aktywnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), aktywnymi przerzutami do mózgu lub ogniskami przerzutowymi w oponach mózgowych. Osoby z przerzutami do mózgu, które otrzymały leczenie i nie wykazują objawów postępu choroby w obrazowaniu metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) co najmniej 8 tygodni po zakończeniu leczenia i w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki, kwalifikują się wziąć udział w badaniu. Tymczasem kortykosteroidy wymagane w terapii ogólnoustrojowej w dawce immunosupresyjnej (>10 mg/dobę ekwiwalentu prednizonu) nie mogą być potrzebne co najmniej dwa tygodnie przed podaniem badanego produktu;
• poprzednio otrzymujący czynnik stymulujący hematopoezę w ciągu dwóch tygodni przed rozpoczęciem leczenia, na przykład czynnik stymulujący wzrost kolonii, erytropoetynę;
• Po wstrzyknięciu żywej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia;
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia (nie dotyczy operacji diagnostycznych);
• Historia nadużywania leków psychotropowych i niezdolność do poddania się lub historia zaburzeń psychicznych;
• Posiadanie innych nowotworów złośliwych, które nie zostały wyleczone w ciągu ostatnich 5 lat, z wyłączeniem oczywiście wyleczonych nowotworów złośliwych lub uleczalnych nowotworów, na przykład raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego lub raka in situ prostaty, raka in situ szyjki macicy lub raka in situ piersi;
• Inne poważne, ostre lub przewlekłe choroby medyczne lub psychiczne lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub zakłócać interpretację wyników badania zgodnie z opinią badacza.

Kryteria kwalifikowalności przy przejściu na okres leczenia JS001 — kryteria włączenia dla pacjentów, którzy zostali wcześniej przydzieleni losowo do DTIC:

• Według oceny badaczy osoby badane muszą mieć udokumentowaną radiologiczną progresję choroby w trakcie leczenia DTIC;
• Poprzednia terapia przeciwnowotworowa, w tym DTIC i radioterapia paliatywna, musi zostać zakończona co najmniej trzy tygodnie przed podaniem dawki JS001;
• Zdarzenia niepożądane związane z DTIC lub radioterapią paliatywną musiały zostać złagodzone do stopnia 1 lub do wartości wyjściowych w momencie randomizacji;
• Każda poważna operacja musi zostać zakończona co najmniej 28 dni przed podaniem pierwszej dawki JS001;
• Brak wcześniejszego leczenia terapią anty-PD-1 lub anty-PD-L1;
• Dane laboratoryjne dotyczące kwalifikacji do terapii krzyżowej muszą spełniać następujące kryteria i powinny zostać uzyskane w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia JS001:
• Hemogram obwodowy: krwinki białe (WBC) ≥3,0×109/l, neutrofile (ANC) ≥1,5×109/l, płytki krwi (PLT) ≥100×109/l, hemoglobina (Hgb) ≥90 g/l;
• Czynność nerek: kreatynina w surowicy ≤1,5 x ULN lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) >40 ml/min (przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta);
• Czynność wątroby: AspAT/ALT≤2,5 x GGN u osób bez przerzutów do wątroby, AspAT/ALT≤5 x GGN u osób z przerzutami do wątroby;
• Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x ULN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, bilirubina całkowita musi wynosić <3,0 mg/dl).
• Mężczyźni w wieku rozrodczym lub kobiety w wieku rozrodczym muszą podczas badania stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji (np. doustne środki antykoncepcyjne, wkładki wewnątrzmaciczne, abstynencję seksualną lub metodę mechaniczną połączoną ze środkiem plemnikobójczym) oraz kontynuować antykoncepcję przez 12 miesięcy po zakończeniu leczenia;
• Osoby badane są chętne do wzięcia udziału w badaniu, podpisania formularza świadomej zgody z dobrym przestrzeganiem i współpracą podczas obserwacji;