Uno studio di fase Ⅲ per indagare su toripalimab rispetto a dacarbazina come terapia di prima linea per il melanoma non resecabile o metastatico (JS001)

Criterio di inclusione:

• I pazienti sono idonei per la partecipazione allo studio solo quando soddisfano i seguenti criteri:
• Età ≥18 anni, maschio o femmina;
• Melanoma di stadio III o IV non resecabile, confermato istologicamente, naïve al trattamento sistemico. È consentita una precedente terapia adiuvante o neoadiuvante, tuttavia, deve essere completata almeno tre settimane prima della randomizzazione e tutti gli eventi avversi rilevanti sono stati riportati alla normalità o al grado CTC-AE 1;
• Lesione misurabile (secondo i criteri RECIST v1.1);
• Punteggio ECOG 0 o 1
• Il tessuto tumorale deve essere fornito (archivio FFPE o blocco di tessuto di nuova acquisizione o vetrino non colorato da FFPE) per l'analisi dei biomarcatori;
• La precedente radioterapia deve essere completata almeno due settimane prima della somministrazione del prodotto sperimentale;

• I dati di laboratorio per lo screening devono soddisfare i seguenti criteri e devono essere acquisiti entro 14 giorni prima della prima dose:

  1. Emocromo periferico: globuli bianchi (WBC) ≥3,0×109/L, neutrofili (ANC) ≥1,5×109/L, piastrine (PLT) ≥100×109/L, emoglobina (Hgb) ≥90 g/L;
  2. Funzionalità renale: creatinina sierica°≤1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata (CrCl) >40 mL/min (utilizzando la formula di Cockcroft Gault);
  3. Funzionalità epatica: AST/ALT≤2,5 x ULN nei soggetti senza metastasi epatiche, AST/ALT≤5 x ULN in quelli con metastasi epatiche;
  4. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, la bilirubina totale deve essere < 3,0 mg/dL).
• Sopravvivenza stimata ≥16 settimane;
• Gli uomini con capacità riproduttiva o le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante la sperimentazione (ad es. contraccettivi orali, dispositivo intrauterino, astinenza sessuale o metodo di barriera combinato con spermicida) e continuare la contraccezione per 12 mesi dopo la fine del trattamento;
• Il soggetto è disposto a partecipare allo studio, firmare il modulo di consenso informato con buona conformità e cooperazione con il follow-up;
• Riarruolamento: in questo studio è consentito il riarruolamento di soggetti che interrompono lo studio per fallimento prima del trattamento (ovvero, il soggetto non è stato randomizzato/non ha ancora ricevuto alcun trattamento). I soggetti devono firmare nuovamente il modulo di consenso informato in caso di reiscrizione.

Criteri di esclusione:

• I pazienti saranno esclusi dalla sperimentazione quando presentano una delle seguenti condizioni:
• Precedente trattamento con terapia anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2;
• Allergia nota all'anticorpo monoclonale anti-PD-1 umanizzato ricombinante e ai suoi componenti;
• Presenza di mutazione BRAF, eccetto riluttanza o incapacità a ricevere l'inibitore della mutazione BRAF;
• Melanoma maligno originato da occhi o mucosa;
• Aver ricevuto altre terapie antitumorali (inclusi corticosteroidi, immunoterapia) o aver partecipato ad altri studi clinici nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento, o non essersi ripresi dalla precedente tossicità (ad eccezione dell'alopecia di grado 2 e della neurotossicità di grado 1);
• Donne in gravidanza o in allattamento;
• sieropositivo; HCV positivo; copie positive di HBV DNA rilevate contemporaneamente a HBsAg o HBCAb positive (limite di rilevamento quantitativo 500 UI/ml);
• Storia di tubercolosi polmonare attiva;
• Malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi due anni (ad esempio, uso di farmaci modulanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori), è consentita una terapia alternativa pertinente (ad esempio, tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza renale o ipofisaria);
• Altre malattie concomitanti gravi e incontrollabili che possono influire sulla conformità al protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati, tra cui infezioni opportunistiche attive (gravi) in fase progressiva, diabete incontrollabile, malattie cardiovascolari (insufficienza cardiaca di grado Ⅲ o Ⅳ definita dal New York Heart Associazione, blocco cardiaco di grado Ⅱ e superiore, infarto miocardico negli ultimi 6 mesi, aritmia instabile o angina pectoris instabile, infarto cerebrale entro 3 mesi, ecc.) o malattia polmonare (storia di polmonite interstiziale, malattia polmonare ostruttiva e broncospasmo sintomatico);
• Soggetti con metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC), metastasi cerebrali attive o focolai metastatici leptomeningei. Per i soggetti con metastasi cerebrali, se hanno ricevuto il trattamento e non hanno evidenza di malattia progressiva sulla risonanza magnetica nucleare (MRI) almeno 8 settimane dopo il completamento del trattamento ed entro 28 giorni prima della prima dose, sono ammissibili per partecipare allo studio. Nel frattempo, è necessario il corticosteroide per la terapia sistemica alla dose di immunosoppressore (> 10 mg/giorno di prednisone equivalente) non deve essere necessario almeno due settimane prima della somministrazione del prodotto sperimentale;
• Ricevuto in precedenza fattore stimolante ematopoietico entro due settimane prima dell'inizio del trattamento, ad esempio fattore stimolante le colonie, eritropoietina;
• Essere stato iniettato da vaccino vivo entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento;
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento (esclusa la chirurgia diagnostica);
• Storia di abuso di droghe psicotrope e incapacità di arrendersi o storia di disturbo mentale;
• Avere altri tumori maligni che non sono stati guariti negli ultimi 5 anni, esclusi tumori maligni ovviamente curati o tumori curabili, ad esempio carcinoma basocellulare o carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, carcinoma in situ della cervice o carcinoma in situ della mammella;
• Altre malattie mediche o mentali gravi, acute o croniche o risultati di laboratorio anomali che possono aumentare il rischio derivante dalla partecipazione allo studio o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio secondo l'opinione dei ricercatori.

Criteri di ammissibilità per il passaggio al periodo di trattamento JS001 - criteri di inclusione per i soggetti che sono stati precedentemente randomizzati in DTIC:

• Secondo la valutazione degli investigatori, i soggetti devono aver documentato la progressione radiologica della malattia durante il trattamento con DTIC;
• La precedente terapia antitumorale, inclusi DTIC e radioterapia palliativa, deve essere completata almeno tre settimane prima della dose di JS001;
• Gli eventi avversi correlati al DTIC o alla radioterapia palliativa devono essere stati riportati al grado 1 o al basale alla randomizzazione;
• Qualsiasi intervento chirurgico importante deve essere completato almeno 28 giorni prima della prima dose di JS001;
• Nessun precedente trattamento con terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1;
• I dati di laboratorio sull'idoneità alla terapia cross-over devono soddisfare i seguenti criteri e devono essere acquisiti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento JS001:
• Emocromo periferico: globuli bianchi (WBC) ≥3,0×109/L, neutrofili (ANC) ≥1,5×109/L, piastrine (PLT) ≥100×109/L, emoglobina (Hgb) ≥90 g/L;
• Funzionalità renale: creatinina sierica ≤1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata (CrCl) >40 mL/min (utilizzando la formula di Cockcroft Gault);
• Funzionalità epatica: AST/ALT≤2,5 x ULN nei soggetti senza metastasi epatiche, AST/ALT≤5 x ULN in quelli con metastasi epatiche;
• Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, la bilirubina totale deve essere <3,0 mg/dL).
• Gli uomini con capacità riproduttiva o le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante la sperimentazione (ad es. contraccettivi orali, dispositivo intrauterino, astinenza sessuale o metodo di barriera combinato con spermicida) e continuare la contraccezione per 12 mesi dopo la fine del trattamento;
• I soggetti sono disposti a partecipare allo studio, firmare il modulo di consenso informato con buona compliance e cooperazione con il follow-up;