Et fase Ⅲ-studie for at undersøge Toripalimab versus Dacarbazin som førstelinjebehandling for uoperabelt eller metastatisk melanom (JS001)

Inklusionskriterier:

• Patienter er kun berettiget til at deltage i forsøget, når de opfylder følgende kriterier:
• Alder ≥18 år, mand eller kvinde;
• Systemisk behandlingsnaiv, histologisk bekræftet uoperabelt stadium III eller IV melanom. Tidligere adjuverende eller neoadjuverende terapi er tilladt, men den skal være afsluttet mindst tre uger før randomiseringen, og alle de relevante bivirkninger er blevet gendannet til normal eller CTC-AE grad 1;
• Målbar læsion (i henhold til RECIST v1.1 kriterier);
• ECOG-score 0 eller 1
• Tumorvæv skal tilvejebringes (FFPE-arkiv eller nyerhvervet vævsblok eller ufarvet objektglas fra FFPE) til analyse af biomarkører;
• Tidligere strålebehandling skal afsluttes mindst to uger før administration af forsøgsproduktet;

• Laboratoriedataene til screening skal opfylde følgende kriterier og bør indhentes inden for 14 dage før den første dosis:

  1. Perifert hæmogram: hvide blodlegemer (WBC) ≥3,0×109/L, neutrofil (ANC) ≥1,5×109/L, blodplader (PLT) ≥100×109/L, hæmoglobin (Hgb) ≥90g/L;
  2. Nyrefunktion: serumkreatinin°≤1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance (CrCl) >40 ml/min (ved brug af Cockcroft Gault-formel);
  3. Leverfunktion: AST/ALT≤2,5 x ULN hos forsøgspersoner uden levermetastaser, AST/ALT≤5 x ULN hos dem med levermetastase;
  4. Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (bortset fra forsøgspersoner med Gilbert syndrom, skal total bilirubin være < 3,0 mg/dL).
• Estimeret overlevelse ≥16 uger;
• Mænd med reproduktionsevne eller kvinder i den fødedygtige alder skal bruge yderst effektive præventionsmetoder under forsøget (f.eks. orale præventionsmidler, intrauterin anordning, seksuel afholdenhed eller barrieremetode kombineret med sæddræbende middel), og fortsætte prævention i 12 måneder efter endt behandling;
• Forsøgsperson er villig til at deltage i undersøgelsen, underskrive den informerede samtykkeerklæring med god efterlevelse og samarbejde med opfølgning;
• Genindskrivning: Genindskrivning af forsøgspersoner, der afbryde undersøgelsen på grund af svigt før behandlingen (dvs. forsøgspersonen er ikke blevet randomiseret/modtaget nogen behandling endnu) er tilladt i denne undersøgelse. Forsøgspersonerne skal underskrive den informerede samtykkeerklæring igen, hvis de genindskrives.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter vil blive udelukket fra forsøget, når de har en af ​​følgende tilstande:
• Tidligere behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 terapi;
• Kendt allergi over for rekombinant humaniseret anti-PD-1 monoklonalt antistof og dets komponenter;
• Tilstedeværelse af BRAF-mutation, undtagen uvilje eller manglende evne til at modtage BRAF-mutationshæmmer;
• Malignt melanom stammer fra øjne eller slimhinder;
• Efter at have modtaget anden antitumorbehandling (inklusive kortikosteroider, immunterapi) eller deltaget i andre kliniske undersøgelser inden for 4 uger før behandlingsstart eller ikke er kommet sig over den tidligere toksicitet (undtagen grad 2 alopeci og grad 1 neurotoksicitet);
• Gravide eller ammende kvinder;
• HIV-positiv; HCV-positiv; positive HBV-DNA-kopier påvist samtidigt med HBsAg eller HBCAb-positive (kvantitativ detektionsgrænse 500 IE/ml);
• Historie om aktiv lungetuberkulose;
• Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste to år (f.eks. brug af sygdomsmodulerende lægemidler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler), relevant alternativ terapi er tilladt (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for nyre- eller hypofyseinsufficiens);
• Andre alvorlige, ukontrollerbare samtidige sygdomme, der kan påvirke overholdelse af protokol eller forstyrre fortolkningen af ​​resultaterne, herunder aktiv opportunistisk infektion (alvorlig) infektion i progressivt stadium, ukontrollerbar diabetes, hjerte-kar-sygdom (grad Ⅲ eller Ⅳ hjertesvigt defineret af New York Heart Association, grad Ⅱ og derover hjerteblokering, myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder, ustabil arytmi eller ustabil angina pectoris, hjerneinfarkt inden for 3 måneder osv.) eller lungesygdom (historie med interstitiel lungebetændelse, obstruktiv lungesygdom og symptomatisk bronchospasm);
• Forsøgspersoner med aktiv metastase i centralnervesystemet (CNS), aktiv hjernemetastase eller leptomeningeale metastatiske foci. For forsøgspersoner med hjernemetastaser, hvis de har modtaget behandling og ikke har tegn på progressiv sygdom på kernemagnetisk resonansbilleddannelse (MRI) mindst 8 uger efter afslutningen af ​​behandlingen og inden for 28 dage før den første dosis, er de berettigede at deltage i undersøgelsen. I mellemtiden er det påkrævet kortikosteroid til systemisk terapi i dosen af ​​immunsuppressivt middel (>10 mg/dag prednisonækvivalent) må ikke være nødvendigt mindst to uger før administration af forsøgsproduktet;
• Tidligere modtagelse af hæmatopoietisk stimulerende faktor inden for to uger før behandlingsstart, for eksempel kolonistimulerende faktor, erythropoietin;
• at være blevet injiceret med levende vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af behandlingen;
• Større operation inden for 4 uger før behandlingsstart (ikke inklusive diagnostisk kirurgi);
• Historie med psykotropisk stofmisbrug og manglende evne til at give op eller historie med psykisk lidelse;
• Har andre ondartede tumorer, som ikke er blevet genoprettet inden for de sidste 5 år, ikke inklusive åbenlyst helbredte maligniteter eller helbredelige kræftformer, for eksempel basalcellekarcinom eller pladecellekutan carcinom, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ af prostata, carcinom in situ af cervix eller carcinom in situ af bryst;
• Andre alvorlige, akutte eller kroniske medicinske eller mentale sygdomme eller unormale laboratoriefund, der kan øge risikoen ved deltagelse i undersøgelsen eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater i henhold til efterforskernes mening.

Berettigelseskriterier for cross-over til JS001 behandlingsperiode - inklusionskriterier for de forsøgspersoner, der tidligere er randomiseret til DTIC:

• Ifølge efterforskernes vurdering skal forsøgspersonerne have dokumenteret radiologisk sygdomsprogression under DTIC-behandling;
• Tidligere anticancerterapi, inklusive DTIC og palliativ strålebehandling, skal afsluttes mindst tre uger før dosis af JS001;
• Bivirkninger relateret til DTIC eller palliativ strålebehandling skal være lindret til grad 1 eller baseline ved randomisering;
• Enhver større operation skal gennemføres mindst 28 dage før den første dosis af JS001;
• Ingen tidligere behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapi;
• Laboratoriedataene om berettigelsen til cross-over-terapi skal opfylde følgende kriterier og skal indhentes inden for 14 dage før starten af ​​JS001-behandling:
• Perifert hæmogram: hvide blodlegemer (WBC) ≥3,0×109/L, neutrofil (ANC) ≥1,5×109/L, blodplader (PLT) ≥100×109/L, hæmoglobin (Hgb) ≥90g/L;
• Nyrefunktion: serumkreatinin≤1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance (CrCl) >40 ml/min (ved brug af Cockcroft Gault-formel);
• Leverfunktion: AST/ALT≤2,5 x ULN hos personer uden levermetastaser, AST/ALT≤5 x ULN hos dem med levermetastaser;
• Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom skal total bilirubin være <3,0 mg/dL).
• Mænd med reproduktionsevne eller kvinder i den fødedygtige alder skal bruge yderst effektive præventionsmetoder under forsøget (f.eks. orale præventionsmidler, intrauterin anordning, seksuel afholdenhed eller barrieremetode kombineret med sæddræbende middel), og fortsætte prævention i 12 måneder efter endt behandling;
• Forsøgspersoner er villige til at deltage i undersøgelsen, underskrive den informerede samtykkeerklæring med god efterlevelse og samarbejde med opfølgning;