Um estudo de fase Ⅲ para investigar toripalimabe versus dacarbazina como terapia de primeira linha para melanoma irressecável ou metastático (JS001)

Critério de inclusão:

• Os pacientes são elegíveis para participação no estudo apenas quando atendem aos seguintes critérios:
• Idade ≥18 anos, masculino ou feminino;
• Melanoma estágio III ou IV irressecável sem tratamento sistêmico, confirmado histologicamente. A terapia adjuvante ou neoadjuvante anterior é permitida, no entanto, deve ser concluída pelo menos três semanas antes da randomização e todos os eventos adversos relevantes foram recuperados ao normal ou CTC-AE grau 1;
• Lesão mensurável (de acordo com os critérios RECIST v1.1);
• Pontuação ECOG 0 ou 1
• O tecido tumoral deve ser fornecido (arquivo FFPE ou bloco de tecido recém-adquirido ou lâmina não corada de FFPE) para análise de biomarcadores;
• A radioterapia anterior deve ser concluída pelo menos duas semanas antes da administração do produto experimental;

• Os dados laboratoriais para triagem devem atender aos seguintes critérios e devem ser obtidos até 14 dias antes da primeira dose:

  1. Hemograma periférico: leucócitos (WBC) ≥3,0×109/L, neutrófilos (ANC) ≥1,5×109/L, plaquetas (PLT) ≥100×109/L, hemoglobina (Hgb) ≥90g/L;
  2. Função renal: creatinina sérica°≤1,5 x LSN ou depuração de creatinina calculada (CrCl) >40 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft Gault);
  3. Função hepática: AST/ALT≤2,5 x LSN em indivíduos sem metástase hepática, AST/ALT≤5 x LSN naqueles com metástase hepática;
  4. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN (exceto os indivíduos com síndrome de Gilbert, a bilirrubina total deve ser < 3,0mg/dL).
• Sobrevida estimada ≥16 semanas;
• Homens com capacidade reprodutiva ou mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo (por exemplo, contraceptivos orais, dispositivo intrauterino, abstinência sexual ou método de barreira combinado com espermicida) e continuar a contracepção por 12 meses após o término do tratamento;
• O sujeito está disposto a participar do estudo, assina o termo de consentimento informado com bom cumprimento e cooperação com o acompanhamento;
• Reinscrição: a reinscrição de indivíduos que descontinuaram o estudo por falha antes do tratamento (ou seja, o indivíduo não foi randomizado/recebeu nenhum tratamento ainda) é permitida neste estudo. Os indivíduos devem assinar novamente o formulário de consentimento informado se forem reinscritos.

Critério de exclusão:

• Os pacientes serão excluídos do estudo quando apresentarem qualquer uma das seguintes condições:
• Tratamento prévio com terapia anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2;
• Alergia conhecida ao anticorpo monoclonal humanizado anti-PD-1 recombinante e seus componentes;
• Presença de mutação BRAF, exceto falta de vontade ou incapacidade de receber inibidor de mutação BRAF;
• Melanoma maligno originado de olhos ou mucosa;
• Ter recebido outra terapia antitumoral (incluindo corticosteroides, imunoterapia) ou ter participado de outros estudos clínicos nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento, ou não ter se recuperado da toxicidade anterior (exceto alopecia grau 2 e neurotoxicidade grau 1);
• Mulheres grávidas ou lactantes;
• HIV positivo; VHC positivo; cópias positivas de HBV DNA detectadas simultaneamente com HBsAg ou HBCAb positivo (limite de detecção quantitativa 500 UI/ml);
• História de tuberculose pulmonar ativa;
• Doença autoimune ativa requerendo tratamento sistêmico nos últimos dois anos (por exemplo, uso de medicamentos moduladores da doença, corticosteróides ou drogas imunossupressoras), terapia alternativa relevante é permitida (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteróides para insuficiência renal ou hipofisária);
• Outras doenças concomitantes graves e incontroláveis ​​que podem afetar o cumprimento do protocolo ou interferir na interpretação dos resultados, incluindo infecção oportunista ativa (grave) em estágio progressivo, diabetes incontrolável, doença cardiovascular (grau Ⅲ ou Ⅳ de insuficiência cardíaca definida pelo New York Heart Associação, grau Ⅱ e acima de bloqueio cardíaco, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmia instável ou angina pectoris instável, infarto cerebral dentro de 3 meses, etc.) ou doença pulmonar (história de pneumonia intersticial, doença pulmonar obstrutiva e broncoespasmo sintomático);
• Indivíduos com metástase ativa no sistema nervoso central (SNC), metástase cerebral ativa ou focos metastáticos leptomeníngeos. Para os indivíduos com metástase cerebral, se receberam tratamento e não apresentam evidência de doença progressiva na ressonância nuclear magnética (MRI) pelo menos 8 semanas após a conclusão do tratamento e dentro de 28 dias antes da primeira dose, eles são elegíveis para participar do estudo. Entretanto, é necessário corticosteroide para terapia sistêmica na dose do imunossupressor (>10mg/dia equivalente a prednisona) não devendo ser necessário pelo menos duas semanas antes da administração do produto experimental;
• Receber previamente fator estimulante hematopoiético dentro de duas semanas antes do início do tratamento, por exemplo, fator estimulante de colônias, eritropoietina;
• Ter sido injetado por vacina viva nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento;
• Grande cirurgia nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento (não incluindo cirurgia diagnóstica);
• História de abuso de drogas psicotrópicas e incapacidade de desistir ou história de transtorno mental;
• Ter outros tumores malignos que não foram recuperados nos últimos 5 anos, não incluindo malignidades obviamente curadas ou cânceres curáveis, por exemplo, carcinoma basocelular ou carcinoma cutâneo de células escamosas, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ da próstata, carcinoma in situ de colo do útero ou carcinoma in situ da mama;
• Outras doenças mentais ou médicas graves, agudas ou crônicas ou achados laboratoriais anormais que possam aumentar o risco de participação no estudo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo de acordo com a opinião dos investigadores.

Critérios de elegibilidade no cruzamento para o período de tratamento JS001 - critérios de inclusão para os indivíduos que foram previamente randomizados para DTIC:

• De acordo com a avaliação dos investigadores, os indivíduos devem ter progressão radiológica documentada da doença durante o tratamento com DTIC;
• A terapia anticancerígena anterior, incluindo DTIC e radioterapia paliativa, deve ser concluída pelo menos três semanas antes da dose de JS001;
• Os eventos adversos relacionados com DTIC ou radioterapia paliativa devem ter sido aliviados em grau 1 ou basal na randomização;
• Qualquer cirurgia importante deve ser concluída pelo menos 28 dias antes da primeira dose de JS001;
• Nenhum tratamento anterior com terapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1;
• Os dados laboratoriais sobre a elegibilidade para a terapia cruzada devem atender aos seguintes critérios e devem ser obtidos até 14 dias antes do início do tratamento JS001:
• Hemograma periférico: leucócitos (WBC) ≥3,0×109/L, neutrófilos (ANC) ≥1,5×109/L, plaquetas (PLT) ≥100×109/L, hemoglobina (Hgb) ≥90g/L;
• Função renal: creatinina sérica≤1,5 x LSN ou depuração de creatinina calculada (CrCl) >40 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft Gault);
• Função hepática: AST/ALT≤2,5 x LSN em indivíduos sem metástase hepática, AST/ALT≤5 x LSN naqueles com metástase hepática;
• Bilirrubina total≤1,5 x LSN (exceto os indivíduos com síndrome de Gilbert, a bilirrubina total deve ser <3,0mg/dL).
• Homens com capacidade reprodutiva ou mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo (por exemplo, contraceptivos orais, dispositivo intrauterino, abstinência sexual ou método de barreira combinado com espermicida) e continuar a contracepção por 12 meses após o término do tratamento;
• Os sujeitos estão dispostos a participar do estudo, assinam o termo de consentimento informado com bom cumprimento e cooperação com o acompanhamento;