Un estudio de fase Ⅲ para investigar toripalimab versus dacarbazina como la terapia de primera línea para el melanoma no resecable o metastásico (JS001)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes son elegibles para participar en el ensayo solo cuando cumplen con los siguientes criterios:
• Edad ≥18 años, hombre o mujer;
• Melanoma en estadio III o IV no resecable confirmado histológicamente y sin tratamiento previo sistémico. Se permite la terapia adyuvante o neoadyuvante previa, sin embargo, se requiere que se complete al menos tres semanas antes de la aleatorización, y todos los eventos adversos relevantes se hayan recuperado a la normalidad o al grado 1 de CTC-AE;
• Lesión medible (según criterios RECIST v1.1);
• Puntuación ECOG 0 o 1
• Se debe proporcionar tejido tumoral (archivo FFPE o bloque de tejido recién adquirido o portaobjetos sin teñir de FFPE) para el análisis de biomarcadores;
• La radioterapia previa debe completarse al menos dos semanas antes de la administración del producto en investigación;

• Los datos de laboratorio para la detección deben cumplir con los siguientes criterios y deben obtenerse dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis:

  1. Hemograma periférico: glóbulos blancos (WBC) ≥3,0×109/L, neutrófilos (ANC) ≥1,5×109/L, plaquetas (PLT) ≥100×109/L, hemoglobina (Hgb) ≥90g/L;
  2. Función renal: creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN o aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) >40 ml/min (utilizando la fórmula de Cockcroft Gault);
  3. Función hepática: AST/ALT≤2,5 x ULN en sujetos sin metástasis hepática, AST/ALT≤5 x ULN en aquellos con metástasis hepática;
  4. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x ULN (excepto los sujetos con síndrome de Gilbert, la bilirrubina total debe ser < 3,0 mg/dL).
• Supervivencia estimada ≥16 semanas;
• Los hombres con capacidad reproductiva o las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el ensayo (p. ej., anticonceptivos orales, dispositivo intrauterino, abstinencia sexual o método de barrera combinado con espermicida), y continuar con la anticoncepción durante 12 meses después de finalizar el tratamiento;
• El sujeto está dispuesto a participar en el estudio, firma el formulario de consentimiento informado con buen cumplimiento y cooperación con el seguimiento;
• Reinscripción: en este estudio se permite la reinscripción de sujetos que interrumpen el estudio por falla antes del tratamiento (es decir, el sujeto aún no ha sido aleatorizado/recibido ningún tratamiento). Los sujetos deben volver a firmar el formulario de consentimiento informado si se reinscriben.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes serán excluidos del ensayo cuando presenten alguna de las siguientes condiciones:
• Tratamiento previo con terapia anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2;
• Alergia conocida al anticuerpo monoclonal anti-PD-1 humanizado recombinante y sus componentes;
• Presencia de mutación BRAF, excepto falta de voluntad o incapacidad para recibir el inhibidor de la mutación BRAF;
• Melanoma maligno originado en ojos o mucosas;
• Haber recibido otra terapia antitumoral (incluyendo corticosteroides, inmunoterapia) o haber participado en otros estudios clínicos dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento, o no haberse recuperado de la toxicidad previa (excepto alopecia grado 2 y neurotoxicidad grado 1);
• Mujeres embarazadas o lactantes;
• VIH positivo; VHC positivo; copias de ADN de VHB positivas detectadas simultáneamente con HBsAg o HBCAb positivo (límite de detección cuantitativa 500 UI/ml);
• Antecedentes de tuberculosis pulmonar activa;
• Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos dos años (p. ej., uso de medicamentos moduladores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores), se permite la terapia alternativa pertinente (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para insuficiencia renal o pituitaria);
• Otras enfermedades concomitantes graves e incontrolables que pueden afectar el cumplimiento del protocolo o interferir con la interpretación de los resultados, incluida la infección oportunista activa (grave) infección en etapa progresiva, diabetes incontrolable, enfermedad cardiovascular (insuficiencia cardíaca de grado Ⅲ o Ⅳ definida por New York Heart Asociación, bloqueo cardíaco de grado Ⅱ y superior, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmia inestable o angina de pecho inestable, infarto cerebral en los últimos 3 meses, etc.) o enfermedad pulmonar (antecedentes de neumonía intersticial, enfermedad pulmonar obstructiva y broncoespasmo sintomático);
• Sujetos con metástasis activa en el sistema nervioso central (SNC), metástasis cerebral activa o focos metastásicos leptomeníngeos. Para los sujetos con metástasis cerebral, si han recibido tratamiento y no tienen evidencia de enfermedad progresiva en la resonancia magnética nuclear (RMN) al menos 8 semanas después de completar el tratamiento y dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis, son elegibles para participar en el estudio. Mientras tanto, se requiere corticosteroide para la terapia sistémica a la dosis de inmunosupresor (> 10 mg/día de equivalente de prednisona) no debe ser necesario al menos dos semanas antes de la administración del producto en investigación;
• Recibir previamente factor estimulante hematopoyético dentro de las dos semanas previas al inicio del tratamiento, por ejemplo, factor estimulante de colonias, eritropoyetina;
• Haber sido inyectado con vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento;
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento (sin incluir cirugía diagnóstica);
• Historial de abuso de drogas psicotrópicas e incapacidad para dejarlo o historial de trastorno mental;
• Tener otros tumores malignos que no se hayan recuperado en los últimos 5 años, sin incluir tumores malignos obviamente curados o cánceres curables, por ejemplo, carcinoma de células basales o carcinoma cutáneo de células escamosas, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de próstata, carcinoma in situ de cuello uterino o carcinoma in situ de mama;
• Otras enfermedades médicas o mentales graves, agudas o crónicas o resultados de laboratorio anormales que pueden aumentar el riesgo de participar en el estudio o interferir con la interpretación de los resultados del estudio según la opinión de los investigadores.

Criterios de elegibilidad en el cruce al período de tratamiento JS001: criterios de inclusión para los sujetos que se aleatorizaron previamente en DTIC:

• De acuerdo con la evaluación de los investigadores, los sujetos deben tener una progresión radiológica documentada de la enfermedad durante el tratamiento con DTIC;
• La terapia anticancerígena anterior, incluida la DTIC y la radioterapia paliativa, debe completarse al menos tres semanas antes de la dosis de JS001;
• Los eventos adversos relacionados con DTIC o radioterapia paliativa deben haberse aliviado al grado 1 o al inicio en la aleatorización;
• Cualquier cirugía mayor debe completarse al menos 28 días antes de la primera dosis de JS001;
• Sin tratamiento previo con terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1;
• Los datos de laboratorio sobre la elegibilidad para la terapia cruzada deben cumplir con los siguientes criterios y deben obtenerse dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento JS001:
• Hemograma periférico: glóbulos blancos (WBC) ≥3,0×109/L, neutrófilos (ANC) ≥1,5×109/L, plaquetas (PLT) ≥100×109/L, hemoglobina (Hgb) ≥90g/L;
• Función renal: creatinina sérica≤1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) >40 ml/min (utilizando la fórmula de Cockcroft Gault);
• Función hepática: AST/ALT≤2,5 x ULN en sujetos sin metástasis hepática, AST/ALT≤5 x ULN en aquellos con metástasis hepática;
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (excepto los sujetos con síndrome de Gilbert, la bilirrubina total debe ser < 3,0 mg/dL).
• Los hombres con capacidad reproductiva o las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el ensayo (p. ej., anticonceptivos orales, dispositivo intrauterino, abstinencia sexual o método de barrera combinado con espermicida), y continuar con la anticoncepción durante 12 meses después de finalizar el tratamiento;
• Los sujetos están dispuestos a participar en el estudio, firman el formulario de consentimiento informado con buen cumplimiento y cooperación con el seguimiento;