Een fase Ⅲ-onderzoek om toripalimab versus dacarbazine te onderzoeken als eerstelijnstherapie voor inoperabel of gemetastaseerd melanoom (JS001)

Inclusiecriteria:

• Patiënten komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als ze aan de volgende criteria voldoen:
• Leeftijd ≥18 jaar, man of vrouw;
• Systemisch behandelingsnaïef, histologisch bevestigd inoperabel stadium III of IV melanoom. Eerdere adjuvante of neoadjuvante therapie is toegestaan, maar moet ten minste drie weken voorafgaand aan de randomisatie zijn voltooid en alle relevante bijwerkingen zijn hersteld tot normaal of CTC-AE graad 1;
• Meetbare laesie (volgens RECIST v1.1-criteria);
• ECOG-score 0 of 1
• Tumorweefsel moet worden verstrekt (FFPE-archief of nieuw verworven weefselblok of ongekleurd objectglaasje van FFPE) voor analyse van biomarkers;
• Eerdere radiotherapie moet ten minste twee weken vóór toediening van het onderzoeksproduct zijn voltooid;

• De laboratoriumgegevens voor screening moeten aan de volgende criteria voldoen en moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis worden verkregen:

  1. Perifeer hemogram: witte bloedcellen (WBC) ≥3,0×109/L, neutrofielen (ANC) ≥1,5×109/L, bloedplaatjes (PLT) ≥100×109/L, hemoglobine (Hgb) ≥90g/L;
  2. Nierfunctie: serumcreatinine°≤1,5 x ULN of berekende creatinineklaring (CrCl) >40 ml/min (met behulp van Cockcroft Gault-formule);
  3. Leverfunctie: ASAT/ALAT≤2,5 x ULN bij patiënten zonder levermetastasen, ASAT/ALAT≤5 x ULN bij patiënten met levermetastasen;
  4. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN (behalve bij proefpersonen met het syndroom van Gilbert, het totale bilirubine moet < 3,0 mg/dl zijn).
• Geschatte overleving ≥16 weken;
• Mannen met voortplantingsvermogen of vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens het onderzoek zeer effectieve anticonceptie gebruiken (bijv. orale anticonceptiva, spiraaltje, seksuele onthouding of barrièremethode in combinatie met zaaddodend middel) en de anticonceptie voortzetten gedurende 12 maanden na het einde van de behandeling;
• Proefpersoon is bereid om deel te nemen aan het onderzoek, ondertekent het formulier voor geïnformeerde toestemming met goede naleving en medewerking aan de follow-up;
• Herinschrijving: herinschrijving van proefpersonen die de studie stopzetten wegens falen voorafgaand aan de behandeling (d.w.z. de proefpersoon is nog niet gerandomiseerd/heeft nog geen behandeling gekregen) is toegestaan ​​in deze studie. De proefpersonen moeten het toestemmingsformulier opnieuw ondertekenen als ze opnieuw worden ingeschreven.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek als ze een van de volgende aandoeningen hebben:
• Eerdere behandeling met anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-therapie;
• Bekende allergie voor recombinant gehumaniseerd anti-PD-1 monoklonaal antilichaam en zijn componenten;
• Aanwezigheid van BRAF-mutatie, behalve onwil of onvermogen om BRAF-mutatieremmer te ontvangen;
• Kwaadaardig melanoom afkomstig uit ogen of slijmvliezen;
• Andere antitumortherapie hebben gekregen (waaronder corticosteroïden, immunotherapie) of hebben deelgenomen aan andere klinische onderzoeken binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling, of niet zijn hersteld van de eerdere toxiciteit (behalve graad 2 alopecia en graad 1 neurotoxiciteit);
• Zwangere of zogende vrouwen;
• Hiv-positief; HCV positief; positieve HBV DNA-kopieën gedetecteerd gelijktijdig met HBsAg of HBCAb positief (kwantitatieve detectielimiet 500 IE/ml);
• Geschiedenis van actieve longtuberculose;
• Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen twee jaar systemische behandeling nodig was (bijv. gebruik van ziektemodulerende geneesmiddelen, corticosteroïden of immunosuppressiva), relevante alternatieve therapie is toegestaan ​​(bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangende therapie voor nier- of hypofyse-insufficiëntie);
• Andere ernstige, oncontroleerbare bijkomende ziekten die de naleving van het protocol kunnen beïnvloeden of de interpretatie van de resultaten kunnen verstoren, waaronder actieve opportunistische infectie (ernstige) infectie in een progressief stadium, oncontroleerbare diabetes, hart- en vaatziekten (graad Ⅲ of Ⅳ hartfalen gedefinieerd door New York Heart Associatie, graad Ⅱ en hoger hartblok, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris, herseninfarct binnen 3 maanden, etc.) of longziekte (voorgeschiedenis van interstitiële pneumonie, obstructieve longziekte en symptomatische bronchospasmen);
• Onderwerpen met actieve metastase van het centrale zenuwstelsel (CZS), actieve hersenmetastase of leptomeningeale metastatische foci. Personen met hersenmetastasen komen in aanmerking als zij een behandeling hebben ondergaan en geen bewijs hebben van progressieve ziekte op de nucleaire magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) ten minste 8 weken na voltooiing van de behandeling en binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis. om deel te nemen aan de studie. Ondertussen is corticosteroïd nodig voor systemische therapie in de dosis van het immunosuppressivum (> 10 mg/dag prednison-equivalent) mag ten minste twee weken vóór toediening van het onderzoeksproduct niet nodig zijn;
• Eerder hematopoëtische stimulerende factor ontvangen binnen twee weken voorafgaand aan de start van de behandeling, bijvoorbeeld koloniestimulerende factor, erytropoëtine;
• Binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling met een levend vaccin zijn geïnjecteerd;
• Grote operatie binnen 4 weken voor aanvang van de behandeling (diagnostische operatie niet meegerekend);
• Geschiedenis van misbruik van psychofarmaca en onvermogen om op te geven of geschiedenis van psychische stoornissen;
• Andere kwaadaardige tumoren hebben die in de afgelopen 5 jaar niet zijn hersteld, met uitzondering van duidelijk genezen maligniteiten of geneesbare kankers, bijvoorbeeld basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de prostaat, carcinoma in situ van baarmoederhals of carcinoom in situ van de borst;
• Andere ernstige, acute of chronische medische of psychische aandoeningen of abnormale laboratoriumbevindingen die het risico van deelname aan het onderzoek kunnen verhogen of de interpretatie van onderzoeksresultaten volgens de mening van de onderzoekers kunnen verstoren.

Geschiktheidscriteria bij overstap naar JS001-behandelingsperiode - opnamecriteria voor de proefpersonen die eerder zijn gerandomiseerd naar DTIC:

• Volgens de evaluatie van de onderzoekers moeten de proefpersonen radiologische progressie van de ziekte tijdens de DTIC-behandeling hebben gedocumenteerd;
• Eerdere antikankertherapie, waaronder DTIC en palliatieve radiotherapie, moet ten minste drie weken vóór de dosis JS001 zijn voltooid;
• Bijwerkingen gerelateerd aan DTIC of palliatieve radiotherapie moeten bij randomisatie zijn verminderd tot graad 1 of baseline;
• Elke grote operatie moet ten minste 28 dagen vóór de eerste dosis JS001 zijn voltooid;
• Geen eerdere behandeling met anti-PD-1- of anti-PD-L1-therapie;
• De laboratoriumgegevens over het in aanmerking komen voor cross-over-therapie moeten aan de volgende criteria voldoen en moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de JS001-behandeling worden verkregen:
• Perifeer hemogram: witte bloedcellen (WBC) ≥3,0×109/L, neutrofielen (ANC) ≥1,5×109/L, bloedplaatjes (PLT) ≥100×109/L, hemoglobine (Hgb) ≥90g/L;
• Nierfunctie: serumcreatinine≤1,5 x ULN of berekende creatinineklaring (CrCl) >40 ml/min (met behulp van Cockcroft Gault-formule);
• Leverfunctie: ASAT/ALT≤2,5 x ULN bij personen zonder levermetastasen, ASAT/ALAT≤5 x ULN bij personen met levermetastasen;
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (behalve de personen met het syndroom van Gilbert, het totale bilirubine moet < 3,0 mg/dl zijn).
• Mannen met voortplantingsvermogen of vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens het onderzoek zeer effectieve anticonceptie gebruiken (bijv. orale anticonceptiva, spiraaltje, seksuele onthouding of barrièremethode in combinatie met zaaddodend middel) en de anticonceptie voortzetten gedurende 12 maanden na het einde van de behandeling;
• Proefpersonen zijn bereid om deel te nemen aan het onderzoek, ondertekenen het formulier voor geïnformeerde toestemming met goede naleving en medewerking aan de follow-up;