ART-I02 hos patienter med reumatoid artrit med inflammerade handleder

DMARDs som metotrexat, sulfasalazin och leflunomid som används ensamma eller i kombination anses vara standardbehandling för RA och kan kombineras med andra konventionella DMARDs och/eller kortikosteroider och/eller antiinflammatoriska eller centralt verkande analgetika (NSAID). Under det senaste decenniet har behandling med biologiska (t.ex. TNF-hämmare), tillsammans med förbättrad timing och dosering av konventionell terapi, har signifikant förbättrat resultatet hos en betydande andel av RA-patienterna. Tillkomsten av biologiska preparat och implementering av mer intensiva behandlingsprotokoll har avsevärt förbättrat resultatet hos en betydande andel av RA-patienter och förhindrat funktionsnedsättningar. Men läkemedelsfria remissioner är fortfarande sällsynta och därför kräver de flesta RA-patienter fortsatt immunsuppressiv behandling som predisponerar dem för potentiellt allvarliga infektioner. Upp till 50 % av RA-patienterna fortsätter också att lida av symtomatisk sjukdom. Intraartikulära glukokortikoider används ofta hos dessa patienter, t.ex. när enstaka leder är inflammerade. Varaktigheten av deras effekt varierar dock. Det förekommer regelbundet i klinisk praxis att rimlig klinisk remission hos reumatoid artritpatienter uppnås med nuvarande behandlingsalternativ, men att en eller flera leder fortfarande uppvisar ihållande tecken på inflammation samtidigt som inflammationen i andra leder har minskat kraftigt. Detta innebär att andra terapier krävs för den eller de leder som fortfarande är drabbade av aktiv inflammation.

Det finns ett behov av ytterligare RA-terapier med god tolerabilitet och effektprofiler som kan användas på patienter som trots tidigare behandling lider av ett fåtal inflammerade leder. Intraartikulär genterapi skulle kunna ge en lösning genom att tillhandahålla lokal behandling för artrit, med förlängt uttryck av ett terapeutiskt protein vid inflammationsstället efter en enda injektion.

ART-I02 är ett nytt prövningsläkemedel som uttrycker humant IFN-β från ett rekombinant (r) adenoassocierat virus typ 5 (rAAV5) β under inverkan av en promotor, som induceras av en inflammatorisk stimulans. På grund av den återfallande naturen hos RA bör det terapeutiska uttrycket vara maximalt under uppblossande av sjukdomen. Detta uppnås genom att använda den NF-kB-responsiva promotorn för att reglera uttrycket av IFN-p. Under inflammatoriska tillstånd, kommer den NF-kB-responsiva promotorn att aktiveras i synovium och kommer att uppreglera uttrycket av hIFN-β och stängas av under remission. På detta sätt kan transgenexpression kontrolleras, efter det intermittenta sjukdomsförloppet. Valet av IFN-Beta som det terapeutiska proteinet är baserat på föreställningen att IFN-β har antiinflammatoriska och ben- och broskskyddande effekter, vilket i stor utsträckning har visats i icke-kliniska studier.

Detta är en öppen fas I-studie med dosupptrappning för att undersöka säkerheten av en enstaka intraartikulär ART-I02-injektion hos patienter med RA och aktiv artrit i en handled.

I en tvåfas förskjuten dosökningsdesign kommer doseringen att börja med en låg dos (2,4x1012 vg/ handled) och gå vidare till den högsta dosen på 2,4x1013 vg/handled. Tre patienter kommer att registreras vid var och en av de två dosnivåerna. Intervallet mellan dosering av patienter inom dosökningskohorter I och II är minst två veckor för att utredaren ska kunna utvärdera säkerheten. Efter dosering av den sista patienten i kohort I och II ingår en doseringsuppehåll på två veckor för att möjliggöra en bedömning av säkerhetsdata av Data Review Committee (DRC). Inskrivningen i den efterföljande kohorten kommer att fortsätta endast efter en grundlig bedömning av säkerhets- och tolerabilitetsdata (medicinsk historia, vitala tecken, fysisk undersökning, laboratorieparametrar och biverkningar) till och med dag 14 efter dos; för den första behandlade patienten i varje kohort finns säkerhetsdata upp till minst sex veckor, för den andra patienten upp till minst fyra veckor och för den tredje patienten upp till minst två veckor tillgängliga vid tidpunkten för bedömningen av säkerhetsdata från DRC. I kohort III kommer nio patienter att administreras den högsta säkerhetsdosen av ARTI02 som bestämts i de tidigare dos-eskalerande kohorterna (kohorter I och II) och efter en noggrann bedömning av alla tillgängliga säkerhetsdata inklusive minst 2 veckors data efter administrering av ART-I02 från den 3:e patienten i kohort II. Intervallet mellan dosering av patienter inom kohort III är minst en vecka. Kohort III läggs till studien för att underbygga säkerhetsprofilen för den högsta tolererade dosen av ART-I02. Övervägandet att behandla en led i denna kliniska studie är att det ger möjlighet att undersöka administreringen av en engångsdos på det ställe där promotorn aktiveras och där det terapeutiska proteinet IFN-β krävs.