ART-I02 potilailla, joilla on nivelreuma tulehtuneilla ranteilla

DMARD-lääkkeitä, kuten metotreksaattia, sulfasalatsiinia ja leflunomidia, joita käytetään yksinään tai yhdistelmänä, pidetään nivelreuman tavanomaisena hoitona, ja niitä voidaan yhdistää muihin tavanomaisiin DMARD-lääkkeisiin ja/tai kortikosteroideihin ja/tai tulehduskipulääkkeisiin tai keskushermostoon vaikuttaviin analgeetteihin (NSAID). Viimeisen vuosikymmenen aikana hoito biologisilla (esim. TNF-estäjät) yhdessä parannetun tavanomaisen hoidon ajoituksen ja annostuksen kanssa ovat parantaneet merkittävästi lopputulosta merkittävällä osalla nivelreumapotilaita. Biologisten lääkkeiden tulo ja intensiivisempien hoitomenetelmien käyttöönotto on parantanut merkittävästi hoitotuloksia merkittävässä osassa nivelreumapotilaita ja ehkäisenyt vammoja. Lääkkettömät remissiot ovat kuitenkin edelleen harvinaisia, ja siksi useimmat nivelreumapotilaat tarvitsevat jatkuvaa immunosuppressiivista hoitoa, mikä altistaa heidät mahdollisesti vakaville infektioille. Myös jopa 50 % nivelreumapotilaista kärsii edelleen oireellisesta sairaudesta. Näillä potilailla käytetään usein nivelensisäisiä glukokortikoideja, esim. kun yksittäiset nivelet ovat tulehtuneet. Niiden vaikutuksen kesto vaihtelee kuitenkin. Kliinisessä käytännössä tapahtuu säännöllisesti, että kohtuullinen kliininen remissio nivelreumapotilailla saavutetaan nykyisillä hoitovaihtoehdoilla, mutta yhdessä tai useammassa nivelessä on edelleen pysyviä tulehduksen merkkejä, kun taas muiden nivelten tulehdus on huomattavasti vähentynyt. Tämä tarkoittaa, että nivel(et), joissa on edelleen aktiivinen tulehdus, tarvitaan muita hoitoja.

Tarvitaan lisää nivelreumahoitoja, joilla on hyvä siedettävyys ja tehokkuusprofiili ja joita voidaan käyttää potilailla, joilla on muutama tulehtunut nivel aiemmasta hoidosta huolimatta. Nivelensisäinen geeniterapia voisi tarjota ratkaisun tarjoamalla paikallista hoitoa niveltulehdukselle ja terapeuttisen proteiinin pitkittyneellä ilmentymisellä tulehduskohdassa yhden injektion jälkeen.

ART-I02 on uusi tutkimuslääke, joka ekspressoi ihmisen IFN-β:ta yhdistelmä-DNA-tekniikalla (r) adeno-assosioituneesta viruksesta tyyppi 5 (rAAV5) β promoottorin vaikutuksesta, jonka indusoi tulehdusärsyke. RA:n uusiutuvan luonteen vuoksi terapeuttisen ilmentymisen tulisi olla maksimaalista taudin pahenemisvaiheiden aikana. Tämä saavutetaan käyttämällä NF-kB-herkkää promoottoria säätelemään IFN-p:n ilmentymistä. Tulehduksellisissa olosuhteissa NF-kB-herkkä promoottori aktivoituu nivelkalvossa ja lisää hIFN-p:n ilmentymistä ja vaimenee remission aikana. Tällä tavalla siirtogeenin ilmentymistä voidaan kontrolloida taudin ajoittaisen kulun jälkeen. IFN-beetan valinta terapeuttiseksi proteiiniksi perustuu käsitykseen, että IFN-β:lla on anti-inflammatorisia sekä luuta ja rustoa suojaavia vaikutuksia, jotka on osoitettu laajasti ei-kliinisissä tutkimuksissa.

Tämä on vaiheen I avoin, annosta nostava tutkimus, jossa tutkitaan yksittäisen nivelensisäisen ART-I02-injektion turvallisuutta potilailla, joilla on nivelreuma ja aktiivinen ranteen niveltulehdus.

Kaksivaiheisessa porrastetun annoksen nostamisen suunnittelussa annostelu alkaa pienellä annoksella (2,4 x 1012 vg/ranne) ja etenee korkeimpaan annokseen 2,4 x 1013 vg/ranne. Kummallakin kahdella annostasolla otetaan mukaan kolme potilasta. Annoskorotuskohorttien I ja II potilaiden annosteluväli on vähintään kaksi viikkoa, jotta tutkija voi arvioida turvallisuutta. Kohortin I ja II viimeisen potilaan annostelun jälkeen sisältyy kahden viikon annostauko, jotta Data Review Committee (DRC) voi arvioida turvallisuustiedot. Ilmoittautuminen seuraavaan kohorttiin jatkuu vasta sen jälkeen, kun turvallisuus- ja siedettävyystiedot (sairaushistoria, elintoiminnot, fyysinen tutkimus, laboratorioparametrit ja haittatapahtumat) on arvioitu perusteellisesti 14. päivän annoksen jälkeen; kunkin kohortin ensimmäisestä hoidetusta potilaasta on saatavilla turvallisuustiedot vähintään kuusi viikkoa, toista potilasta vähintään neljä viikkoa ja kolmannesta potilasta vähintään kaksi viikkoa saatavilla arviointihetkellä. Kongon demokraattisen tasavallan turvallisuustiedot. Kohortissa III yhdeksälle potilaalle annetaan suurin turvallisuusannos ARTI02:ta, joka on määritetty edellisissä annosta nostavissa kohorteissa (kohortit I ja II) ja sen jälkeen, kun kaikki saatavilla olevat turvallisuustiedot on arvioitu perusteellisesti, mukaan lukien vähintään 2 viikon tiedot ART-I02:n annon jälkeen. kohortin II 3. potilaalta. Kohortin III potilaiden annosteluväli on vähintään yksi viikko. Kohortti III lisätään tutkimukseen ART-I02:n suurimman siedetyn annoksen turvallisuusprofiilin vahvistamiseksi. Tässä kliinisessä tutkimuksessa yhden nivelen hoitoa harkitaan, että se tarjoaa mahdollisuuden tutkia yksittäisen annoksen antamista kohtaan, jossa promoottori aktivoituu ja jossa tarvitaan terapeuttista IFN-β-proteiinia.